一种合成阿米卡星的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108976267A(43)申请公布日2018.12.11(21)申请号201810745712.4(22)申请日2018.07.09(71)申请人北大方正集团有限公司地址100871北京市海淀区成府路298号方正大厦8层申请人北大医药重庆大新药业股份有限公司北大医疗产业集团有限公司(72)发明人李华德叶琤张葵(74)专利代理机构北京路浩知识产权代理有限公司11002代理人王文君陈征(51)Int.Cl.C07H15/234(2006.01)C07H1/00(2006.01)权利要求书1页说明书6页(54)发明名称一种合成阿米卡星的方法(57)摘要本发明涉及一种合成阿米卡星的方法，所述方法包括如下步骤：1)将卡那霉素A进行硅烷化处理后形成硅烷化卡那霉素A；2)以所述硅烷化卡那霉素A和γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸为原料，N,N-二环已基碳化二亚胺为缩合剂，进行酰化反应，得到酰化产物；3)将所述酰化产物依次经酸解反应和肼解反应后，即得阿米卡星。所述方法制备工艺简便，对生产设备的要求低，条件温和简单易操作，合成收率高，适宜进行规模化生产、经济效益明显。CN108976267ACN108976267A权利要求书1/1页1.一种合成阿米卡星的方法，其特征在于，包括如下步骤：1)将卡那霉素A进行硅烷化处理后形成硅烷化卡那霉素A；2)以所述硅烷化卡那霉素A和γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸为原料，N,N-二环已基碳化二亚胺为缩合剂，进行酰化反应，得到酰化产物；3)将所述酰化产物依次经酸解反应和肼解反应后，即得阿米卡星。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中，所述硅烷化处理在溶剂下进行，所述溶剂为四氢呋喃。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤1)中，以六甲基二硅氮烷对所述卡那霉素A进行硅烷化处理。4.根据权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于，步骤1)中，所述硅烷化处理在催化剂的作用下进行反应，所述催化剂为三乙胺盐酸盐、二乙胺盐酸盐中一种或两种。5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于，步骤1)中，所述卡那霉素A与所述六甲基二硅氮烷的摩尔比为1:4.0～4.5；和/或，所述催化剂的重量为所述卡那霉素A的0.3～1％。6.根据权利要求1～5任一项所述的方法，其特征在于，步骤1)中，所述硅烷化处理的温度为60～70℃，时间为110～130分钟。7.根据权利要求1～6任一项所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述卡那霉素A与γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸的摩尔比为1.05～1.2:1。8.根据权利要求1～7任一项所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述卡那霉素A与N,N-二环已基碳化二亚胺的摩尔比为1.1～1.2:1。9.根据权利要求1～8任一项所述的方法，其特征在于，步骤2)，所述酰化反应的温度为20～30℃，时间为100～120分钟。10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：1)以卡那霉素A为原料，向其中加入六甲基二硅氮烷，在60～70℃的温度下进行硅烷化处理110～130分钟，形成硅烷化卡那霉素A；所述卡那霉素A与六甲基二硅氮烷的摩尔比为1:4.0～4.5；2)以摩尔比为1.05～1.2:1的所述硅烷化卡那霉素A和γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸为原料，N,N-二环已基碳化二亚胺为缩合剂，在20～30℃的温度下，进行酰化反应100～120分钟，得到酰化产物；所述卡那霉素A与N,N-二环已基碳化二亚胺的摩尔比为1.1～1.2:1；3)将所述酰化产物依次经酸解反应和肼解反应后，即得阿米卡星。2CN108976267A说明书1/6页一种合成阿米卡星的方法技术领域[0001]本发明属于医药技术领域，具体涉及一种合成阿米卡星的方法。背景技术[0002]阿米卡星属半合成氨基糖苷类抗生素，对多种细菌具有较强的抗菌力；其硫酸盐已成为世界上临床常用的一线抗感染药；众多企业还在不断开发新的剂型和用途。[0003]其硫酸盐：硫酸阿米卡星适用于铜绿假单胞菌及其他假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、不动杆菌属等敏感革兰阴性杆菌与葡萄球菌属(甲氧西林敏感株)所致严重感染，如菌血症或败血症、细菌性心内膜炎、下呼吸道感染、骨关节感染、胆道感染、腹腔感染、复杂性尿路感染、皮肤软组织感染等。由于其对多数氨基糖苷类钝化酶稳定，故尤其适用于治疗革兰阴性杆菌对卡那霉素、庆大霉素或妥布霉素耐药菌株所致的严重感染。[0004]阿米卡星，又名丁胺卡那霉素，分子量585。现有的阿米卡星合成路线中最常用的是硅烷化保护路线，该路线包括：(1)以卡那霉素A为原料经过硅烷化保护反应得到卡那霉素A的硅烷化保护产物；(2)酯