一种阿卡米星的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111233952A(43)申请公布日2020.06.05(21)申请号202010254103.6(22)申请日2020.04.02(71)申请人管炫棣地址650500云南省昆明市呈贡区雨花片区1号云南大学(72)发明人管炫棣(51)Int.Cl.C07H15/234(2006.01)C07H1/00(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种阿卡米星的制备方法(57)摘要本发明公开了一种阿米卡星的合成方法，以γ-N-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸经过巯基苯并噻唑活化羧基后硅烷化卡那霉素A直接酰化反应得酰化产物，然后经酸解、肼解得到阿米卡星。该方法简化了操作步骤和生产设备；采用巯基苯并噻唑活化羧基，酰化反应后巯基苯并噻唑可回收，降低了生产成本；通过优化酰化反应条件，提高了酰化反应的选择性，保证了合成收率，降低了杂质含量，为后续阿米卡星的精制、纯化提供了有利条件。CN111233952ACN111233952A权利要求书1/1页1.一种阿卡米星的合成方法，包括以下步骤：将γ-N-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸于二氯甲烷中，加入三乙胺和巯基苯并噻唑，室温反应三小时后所得活性硫酯溶液冷却至0℃，加入甲硅烷基卡那霉素A，0-5℃保温反应5小时，向反应液中加入异丙醇搅拌半小时，再加入纯化水萃取，分离出水层，有机相旋干甲醇洗涤后得到巯基苯并噻唑回收备用。2.水层用水合肼调节PH至11,80℃加热反应1小时，冷却至室温，盐酸调节ph至7后继续搅拌1小时，水溶液活性炭脱色后浓缩至原体积的1/4，加入同体积的异丙醇，盐酸调节ph至3-5，搅拌析出固体，降温至0℃，过滤，滤饼水洗烘干得阿卡米星。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，γ-N-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸：三乙胺：巯基苯并噻唑的摩尔比为1：3:(1-1.2)。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，γ-N-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸：甲硅烷基卡那霉素的摩尔比为1:1。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，水合肼调节ph为11。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸为盐酸。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，肼解反应温度为80℃。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，析晶ph为3-5。9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，析晶温度为0℃。2CN111233952A说明书1/5页一种阿卡米星的制备方法技术领域[0001]本发明涉及米的合成方法，属于医药技术领域。背景技术[0002]阿卡米星为半合成氨基糖苷类抗生素，其抗菌谱较广，对多种细菌具有较强的抗菌力；其硫酸盐已成为世界上临床常用的一线抗感染药，并在不断开发新的剂型和用途。[0003]硫酸阿卡米星适用于铜绿假单胞菌及其他假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、不动杆菌属等敏感革兰阴性杆菌与葡萄球菌属(甲氧西林敏感株)所致严重感染，如菌血症或败血症、细菌性心内膜炎、下呼吸道感染、骨关节感染、胆道感染、腹腔感染、复杂性尿路感染、皮肤软组织感染等。由于其对多数氨基糖苷类钝化酶稳定，故尤其用于治疗革兰阴性杆菌对卡那霉素、庆大霉素或妥布霉素耐药菌株所致的严重感染。[0004]阿卡米星，又名丁胺卡那霉素，分子量585。[0005]目最常用的合成路线是硅烷基保护路线，如文献“丁胺卡那霉素的新合成方法”(作者：蒋忠良、王宇；精细与专用化学品，2004,12(10)，26-28)记载的主要工艺为：(1)以卡那霉素A(KMA)为原料经硅烷化对卡那霉素的11个氨基和羟基进行保护得到甲基硅烷基卡那霉素；(2)以γ-N-邻苯二甲酰亚胺基–α-羟基丁酸(PHBA)和N-羟基-邻苯二甲酰亚胺(NOP)为原料在二环已基碳化二亚胺(DCC)存在下制得活性酯化合物；(3)以甲基硅烷基卡那霉素与活性酯进行酰化(酯交换反应)，再经酸解、肼解反应得到阿卡米星。[0006]其化学式为：发明内容[0007]为了解决现有技术条件下，阿卡米星合成中酰化反应选择性差、副反应多、收率低、成本高等诸多问题，本发明提供了一种阿卡米星的制备方法，其酰化反应具有选择性高，副反应少的显著特点。为此，本发明给出了一种新型活性酯，优化了制备本活性酯的条件，并将其应用在阿卡米星的合成制备中。3CN111233952A说明书2/5页[0008]我们发现，在酰化反应中只加入反应物：卡那霉素的烷基保护反应产物与γ-N-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸(PHBA)，反应需进行加热且反应收率极低，副产物多；如果在酰化反应中加入缩合剂：二环已基碳化二亚胺(DCC)，反应能在室温下进行，但需大量过量加入γ-N-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸(PHBA)和二环