一种阿米卡星中间体的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110105263A(43)申请公布日2019.08.09(21)申请号201910396090.3(22)申请日2019.05.13(71)申请人常州大学地址213164江苏省常州市武进区滆湖路1号(72)发明人殷乐唐龙杨科李正义孙小强(51)Int.Cl.C07D209/48(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种阿米卡星中间体的合成方法(57)摘要本发明属于药物合成领域，具体涉及一种阿米卡星中间体的合成方法。本发明以邻苯二甲酰氯和2-羟基-4-氨基丁酸为起始原料，加入缚酸剂和催化剂，并通过加热，洗涤，重结晶等工艺，最终得到目标产物阿米卡星中间体2-羟基-4-邻苯二甲酰亚氨基丁酸，本发明的合成方法原料易得，参与反应试剂少，步骤简单，操作方便，反应条件温和，产品收率高，适合工业化大规模生产。CN110105263ACN110105263A权利要求书1/1页1.一种阿米卡星中间体的合成方法，其特征在于所述的合成方法为：(1)按摩尔比2～2.2：1，分别称取邻苯二甲酰氯和2-羟基-4-氨基丁酸，将2-羟基-4-氨基丁酸装入带有搅拌器、温度计、干燥管的反应瓶中，升温至40～60℃，加入缚酸剂和催化剂，随后向反应瓶中分批加入邻苯二甲酰氯；(2)待邻苯二甲酰氯全部加入后，升温至90～100℃，继续搅拌反应30～50min，待2-羟基-4-氨基丁酸反应结束后，趁热过滤，滤液升高温度至128-130℃，减压蒸出多余的原料邻苯二甲酰氯，回收套用，得到2-羟基-4-邻苯二甲酰亚氨基丁酸粗品，用质量分数为50％乙醇水溶液重结晶，得到2-羟基-4-邻苯二甲酰亚氨基丁酸。2.根据权利要求1所述的一种阿米卡星中间体的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的缚酸剂为甲醇钠、叔丁醇钾或乙醇钠中的任意一种。3.根据权利要求1或4所述的一种阿米卡星中间体的合成方法，其特征在于：步骤(1)中缚酸剂和2-羟基-4-氨基丁酸摩尔比为3～4：1。4.根据权利要求1所述的一种阿米卡星中间体的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶，加入量为2-羟基-4-氨基丁酸加入质量的0.01～0.03％。5.根据权利要求1所述的一种阿米卡星中间体的合成方法，其特征在于：步骤(1)中邻苯二甲酰氯分批加入的次数为2～4次，每次间隔时间为5～8min。6.根据权利要求1所述的一种阿米卡星中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中减压蒸出多余的原料邻苯二甲酰氯，为收集1.1-1.2KPa时的馏分。2CN110105263A说明书1/3页一种阿米卡星中间体的合成方法技术领域[0001]本发明属于药物合成领域，具体涉及一种阿米卡星中间体的合成方法。背景技术[0002]阿米卡星，俗称丁胺卡那霉素，主要与细菌核糖体30S亚单位结合，抑制细菌蛋白质的合成。2-羟基-4-邻苯二甲酰亚氨基丁酸作为卡那霉素药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。2-羟基-4-邻苯二甲酰亚氨基丁酸又称γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸或者邻苯二甲酰亚氨基羟基丁酸。[0003]专利申请号CN201410338034.1的中国发明专利公开介绍了2-羟基-4-邻苯二甲酰亚氨基丁酸的合成方法，其合成步骤为：以L-谷氨酸为原料，经重氮化、水解、氨解、Hoffman降解等五步反应得到目标产物。此方法反应步骤多，参与的反应试剂多，收率低，并且重氮化这一步不稳定，容易爆炸，给工业化生产带来困难和安全因素。专利申请号为CN201610813959.6的中国专利，介绍了2-羟基-4-邻苯二甲酰亚氨基丁酸的合成方法，其合成步骤为：以邻苯二甲酸酐和L-γ-羟胺基-α-羟基丁酸为原料，在环己烷溶液中进行反应得褐色透明熔融物，再经过加入氯化钾溶液中，分子筛脱色后调节pH，洗涤，脱水，得2-羟基-4-邻苯二甲酰亚氨基丁酸。该合成方法中的原料L-γ-羟胺基-α-羟基丁酸难以获得，加大了合成2-羟基-4-邻苯二甲酰亚氨基丁酸的难度，并且反应步骤繁琐，得到的产品纯度低，收率也低，影响了产品的使用范围，加大了生产2-羟基-4-邻苯二甲酰亚氨基丁酸的成本。发明内容[0004]本发明所要解决的技术问题：针对传统合成方法原料不易获得，反应步骤繁琐，得到产品收率低等问题，提供了一种合成阿米卡星中间体的方法。[0005]为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：[0006]本发明合成的反应式如下：[0007][0008]反应式1：2-羟基-4-邻苯二甲酰亚氨基丁酸的合成[0009]本发明一种阿米卡星中间体的合成方法，具体合成方法为：[0010](1)按摩尔比2～2.2：1，分别称取邻苯二甲酰氯和2-