一种阿米卡星的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110577558A(43)申请公布日2019.12.17(21)申请号201810594243.0(22)申请日2018.06.11(71)申请人南京济群医药科技股份有限公司地址211112江苏省南京市江宁区龙眠大道568号南京生命科技创新园9号楼5层(72)发明人杨建楠陈尤建陆滢炎耿聪聪吴小涛赵卿霍立茹李战(51)Int.Cl.C07H1/00(2006.01)C07H15/234(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种阿米卡星的制备方法(57)摘要本发明公开了一种阿米卡星的制备方法，属于医药技术领域。它包括卡那霉素A硅烷化物的合成、酰化反应、水解反应和肼解反应，最终得到阿米卡星。其酰化反应中采用4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)作为催化剂，可以提高酰化反应的选择性，降低副反应，同时保证了阿米卡星的合成收率。CN110577558ACN110577558A权利要求书1/1页1.一种阿米卡星的制备方法，其特征在于，包括如下反应步骤：1)制备卡那霉素A的部分硅院化保护产物，即所有的羟基、与亚甲基相连的6"氨基进行硅烷化保护，其余的3个氨基未被保护；2)卡那霉素A的部分硅烷化保护产物与γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸在催化剂4-N,N-二甲基吡啶及N,N-二环己基碳二酰亚胺作用下脱水，得到酰化产物；3)酰化产物经酸水解，得到酸解液；4)酸解液经腈解反应提纯得到阿米卡星。2.根据权利要求1所述阿米卡星的制备方法，其特征在于，步骤2)所述催化剂4-N,N-二甲基吡啶用量为γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸质量的5～10％。3.根据权利要求2所述的阿米卡星的制备方法，其特征在于，步骤2)所述N,N-二环己基碳二酰亚胺溶解于丙酮，且滴加进入反应体系，滴加速度为4～8mL/min。4.根据权利要求3所述阿米卡星的制备方法，其特征在于，步骤1)以乙腈为溶剂，卡那霉素A与六甲基二硅氮烷加热回流反应5-9小时，得到硅烷基保护产物。5.根据权利要求4所述的阿米卡星的制备方法，其特征在于，步骤1)中卡那霉素A和六甲基二硅烷的摩尔比例为1：5～6。6.根据权利要求3所述的阿米卡星的制备方法，其特征在于，步骤3)所述酰化反应产物加入盐酸调节pH2.0-3.5，得到酸解液。7.根据权利要求3所述的阿米卡星的制备方法，其特征在于，步骤4)所述肼解反应具体操作为：酸解液加入水合肼回流反应2～7h，降温至35～45℃，用盐酸调节pH3～5，水洗滤渣得到阿米卡星合成液。2CN110577558A说明书1/4页一种阿米卡星的制备方法技术领域[0001]本发明涉及阿米卡星的合成方法，属于医药领域。背景技术[0002]阿米卡星(Amikacin、Amikin、Likacin)，别名阿米卡那霉素、阿米苄霉素、丁胺卡那霉素、丁胺卡那。为半合成氨基糖甙类抗生素，抗菌谱与庆大霉素相似，对金葡菌、绿脓杆菌、大肠杆菌及变形杆菌等均有效。对其它氨基糖甙类抗生素耐药菌株，本品亦有显效，临床上主要用于敏感菌引起的肾盂肾炎、尿路感染、呼吸道及肺部感染、败血症等。其硫酸盐已成为世界上临床常用的一线抗感染药。[0003]阿米卡星作用于细菌体内的核糖体，抑制细菌蛋白质合成，并破坏细菌细胞壁的完整性，致使细菌细胞膜破坏，细胞死亡。起始阶段，抑制70S始动复合物的形成。选择性地与30S亚基上靶蛋白结合，使mRNA上的密码错译，导致异常的、无功能的蛋白质合成。阻碍终止因子与核蛋白体A位结合，使已合成的肽链不能释放并组织70S核蛋白体的解离，最终造成菌体内核蛋白体的耗竭。通过例子吸附作用附着于细菌体表面造成薄膜缺损致使胞膜的通透性增加，细胞内钾离子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物质外漏，从而导致细菌死亡。[0004]阿米卡星，分子量585，目前最常用的合成路线是硅烷基保护路线，如文献“丁胺卡那霉素的新合成方法”(作者：蒋忠良、王宇；精细与专用化学品，2004,12(10)，26-28)记载的主要工艺为：(1)以卡那霉素A(KMA)为原料经硅烷化对卡那霉素的11个氨基和羟基进行保护得到甲基硅烷基卡那霉素；(2)以γ-N-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸(PHBA)和N-羟基-邻苯二甲酰亚胺(NOP)为原料在二环已基碳化二亚胺(DCC)存在下制得活性酯化合物；(3)以甲基硅烷基卡那霉素与活性酯进行酰化、酸解、肼解反应得到阿米卡星。[0005]上述路线存在：(1)硅烷化保护，需要较长的反应时间；(2)由NOP形成活性酯、再经酰化反应脱除NOP，工艺复杂且副产物难以处理等问题。为了解决上述问题中国发明专利申请201710147361.2公开了一种新的阿米卡星的制备方法，具体步骤如下：1)硅烷化保护反应：制备卡那霉素A