一种制备抗肿瘤药物色瑞替尼中间体的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109020898A(43)申请公布日2018.12.18(21)申请号201810633899.9(22)申请日2018.06.20(71)申请人刘耿熙地址432100湖北省孝感市孝南区解放街286号院(72)发明人刘耿熙陈兰华季辉李靖梁利(74)专利代理机构青岛致嘉知识产权代理事务所(普通合伙)37236代理人李浩成(51)Int.Cl.C07D239/42(2006.01)权利要求书1页说明书6页(54)发明名称一种制备抗肿瘤药物色瑞替尼中间体的方法(57)摘要本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种制备抗肿瘤药物色瑞替尼中间体的方法。本发明在强碱条件下以锌盐为催化剂，催化2-(异丙基磺酰基)苯胺与2,4,5-三氯嘧啶为原料生成2,5-二氯-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]嘧啶-4-胺。本发明方法克服了现有技术中采用贵金属Pd的缺点，且无需使用昂贵的含磷配体，反应条件温和，收率较高，具备工业化应用前景。CN109020898ACN109020898A权利要求书1/1页1.一种制备抗肿瘤药物色瑞替尼中间体的方法，其特征在于：在溶剂和强碱存在下，锌盐催化2-(异丙基磺酰基)苯胺与2,4,5-三氯嘧啶反应生成2,5-二氯-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]嘧啶-4-胺，反应式如Scheme1所示：。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述强碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾或甲醇钠中的一种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述锌盐为氯化锌、溴化锌或醋酸锌中的任意一种。4.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述锌盐为醋酸锌。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、2-甲基四氢呋喃、聚乙二醇400、DMSO和水中的一种或者两种以上溶剂。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述强碱的用量为2-(异丙基磺酰基)苯胺摩尔量的1.2-2.0倍。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述锌盐的用量为2-(异丙基磺酰基)苯胺摩尔量的5.0-30%。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述2-(异丙基磺酰基)苯胺与2,4,5-三氯嘧啶的摩尔用量比为1:1.2-1.5。2CN109020898A说明书1/6页一种制备抗肿瘤药物色瑞替尼中间体的方法技术领域[0001]本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种制备抗肿瘤药物色瑞替尼中间体的方法。背景技术[0002]色瑞替尼(ceritinib)是瑞士诺华(Novartis)公司研制的第二代间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase，ALK)受体抑制剂，用于对克唑替尼(crizotinib)治疗后已进展或不能耐受的晚期ALK阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。色瑞替尼于2014年4月29日经美国FDA批准上市，商品名Zykadia；2015年05月06日在欧洲获得EMEA批准上市，2016年03月28日在日本上市，2017年5月26日，FDA批准其用于一线治疗ALK突变阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。[0003]色瑞替尼化学名称为5-氯–N4-[(2-异丙基磺酰基)苯基]-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基]-2,4-嘧啶二胺，分子量为558.14，分子式为C28H36N5O3ClS，结构式如下：[0004][0005]由结构式中可以看出，色瑞替尼主要由A和B两个结构片段通过亲核取代缩合而成，通过逆合成分析其中A结构片段可推理为2,5-二氯-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]嘧啶-4-胺，B结构片段可推理为2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺，其中A结构片段为色瑞替尼制备过程中的重点结构砌块。[0006]2,5-二氯-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]嘧啶-4-胺由2-(异丙基磺酰基)苯胺与2,4,5-三氯嘧啶缩合而成，反应式如Scheme1所示：[0007][0008]目前报道以2-(异丙基磺酰基)苯胺和2,4,5-三氯嘧啶为原料合成2,5-二氯-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]嘧啶-4-胺的方法主要由以下几种：[0009]一、强碱体系[0010]文献J.Med.Chem.,2013,56(14),pp5675–5690中报道采用过量的钠氢在DMSO/DMF的混合溶液中进行缩合，收率为60％；但钠氢易燃易爆，在生产操作中危险性高，且随着批量的增加收率逐渐下降；CN104356112A中仅取得了37％的收率。[0011]二、Pd催化偶联体系3CN109020898A说明书2/6页[0012]CN104892526A中在碱性条件下(氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾