制备抗肿瘤药普拉赛替尼的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111440151A(43)申请公布日2020.07.24(21)申请号202010219848.9(22)申请日2020.03.25(71)申请人魏威地址100176北京市大兴区经济技术开发区地盛北街1号23-2(72)发明人魏威周慧明(74)专利代理机构北京清亦华知识产权代理事务所(普通合伙)11201代理人肖阳(51)Int.Cl.C07D401/14(2006.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书3页说明书9页(54)发明名称制备抗肿瘤药普拉赛替尼的方法(57)摘要本发明涉及一种制备抗肿瘤药普拉塞替尼的方法。本发明经卤代、脱甲基保护基、酰胺缩合反应三步能够快速、有效地制备获得普拉塞替尼，本发明所述的制备方法，其路线反应步数少，大幅度减少了反应步数，提高了反应的总收率，有效降低了终产物成本。CN111440151ACN111440151A权利要求书1/3页1.一种制备式I所示化合物普拉塞替尼的方法，其特征在于，包括：(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；(2)使式3所示化合物与所述碱接触，以便获得式4所示化合物；(3)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式I所示化合物普拉塞替尼，2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述在步骤(1)中，包括如下步骤：N2保护下，将式1所示化合物溶解于DMF中并快速加入Rieke锌-THF悬浮液，在室温下搅拌15min，然后加入式2所示化合物、PdCl2(dppf)，将上述混合液搅拌升温搅拌反应；将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯搅拌均匀，经硅藻土过滤，然后向滤液中加入水，萃取，分液，分离出有机相，有机相经盐水洗涤、硫酸钠干燥后，过滤并浓缩得到油状物；在油状物中加入2MHCl溶液搅拌10min，再加入二氯甲烷萃取后分液，水相用2MNaOH溶液调节pH为10时出现大量白色沉淀，过滤、烘干，得式3所示化合物。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述在步骤(1)中，式1所示化合物、Rieke锌、式2所示化合物、与PdCl2(dppf)的摩尔比为(1.0～1.3)：(1.0～1.3)：1:(0.02～0.1)，优选式1所示化合物、Rieke锌、式2所示化合物、与PdCl2(dppf)的摩尔比为1.1:1.1:1:0.05，任选地，所述在步骤(1)中，所述Rieke锌-THF悬浮液的浓度为50mg/mL，任选地，所述在步骤(1)中，于75℃～85℃下，使式1所示化合物、Rieke锌、式2所示化合物、与PdCl2(dppf)接触并搅拌反应45分钟～90分钟，任选地，所述在步骤(1)中，于80℃下，使式1所示化合物、Rieke锌、式2所示化合物、与PdCl2(dppf)接触反应1小时。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述在步骤(2)中，包括如下步骤：室温下，将式3所示化合物置于THF中，加入所述碱溶液，升温搅拌反应，经后处理得式4所示化合物。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述在步骤(2)中，所述式3所示化合物与所述碱反应的摩尔比为1:(3～7.5)，优选式3所示化合物与所述碱反应的摩尔比为1:5，任选地，所述在步骤(2)中，所述碱为有机碱或无机碱，优选无机碱，更优选所述无机碱为选自氢氧化锂(LiOH)、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸铯中的至少之一，最优选所述碱为氢氧化锂，任选地，所述在步骤(2)中，于56℃～70℃，使式3所示化合物与所述碱搅拌反应1.5～2CN111440151A权利要求书2/3页2.5h，任选地，所述在步骤(2)中，于60℃下，使式3所示化合物与所述碱接触反应2小时。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述在步骤(3)中，包括如下步骤：室温下，将式4所示化合物、式5所示化合物加入DMF中搅拌均匀，加入HATU和DIPEA，保持室温搅拌反应，HPLC检测反应毕，加入H2O和EA萃取，将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤、硫酸钠干燥、过滤并浓缩，所得油状物经柱层析纯化得式I所示化合物普拉塞替尼。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述在步骤(3)中，式4所示化合物、式5所示化合物、HATU、与DIPEA的摩尔比为1:(1.0～1.3):(1.0～1.3):(1.1～1.6)，优选式4所示化合物、式5所示化合物、HATU、与DIPEA的摩尔比为1:1.0:1.0:1.2。8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述在步骤(3)中，式4所示化合物、式5所示化合物、HATU、与DIPEA接触反应的时间为2～3小时，优选于室温下，使式4所示化合物、式5所示化合物、HATU、与DIPEA接触反应2小时；任选地，所述在步骤(