一种色瑞替尼的制备方法及其中间体.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN105985317A(43)申请公布日2016.10.05(21)申请号201510077075.4(22)申请日2015.02.12(71)申请人正大天晴药业集团股份有限公司地址222006江苏省连云港市新浦区巨龙北路8号申请人苏州东南药业股份有限公司(72)发明人李锐刘飞王冬冬王善春王鹏(51)Int.Cl.C07D401/12(2006.01)C07D239/42(2006.01)权利要求书2页说明书7页(54)发明名称一种色瑞替尼的制备方法及其中间体(57)摘要本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种色瑞替尼的制备方法及其中间体，该方法以2,4-二氯-5-硝基嘧啶为原料，经两步缩合反应得式Ⅴ化合物，式Ⅴ化合物后经还原、氯代和脱除保护基R得色瑞替尼。该方法显著提高该步反应收率，并且反应条件温和、产物无须柱层析纯化，适合工业化生产并且避免重金属残留。CN105985317ACN105985317A权利要求书1/2页1.一种色瑞替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1，式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物反应得式Ⅲ化合物，步骤2，式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物反应得式Ⅴ化合物，其中，R选自氨基保护基；步骤3，还原式Ⅴ化合物得式Ⅵ化合物，步骤4，将式Ⅵ化合物的伯氨基转化为氯代并脱除保护基R得色瑞替尼，2.根据权利要求1所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，R选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基、对甲氧基苄基、苄基或2,4-二甲氧基苄基。3.根据权利要求2所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，R选自叔丁氧羰基或苄氧羰基。2CN105985317A权利要求书2/2页4.根据权利要求1所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤1中，反应在碱的存在下进行，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N,N-二甲氨基吡啶、哌啶、N-甲基哌啶、吗琳或N-甲基吗琳，优选二异丙基乙基胺。5.根据权利要求1所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤1中，反应溶剂选自氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、甲苯、二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺，优选为氯仿。6.根据权利要求1所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤2中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、甲苯、二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺，优选乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇。7.根据权利要求1所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤3中，采用铁粉-氯化铵体系还原式Ⅴ化合物。8.根据权利要求1所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤4中，将式Ⅵ化合物的伯氨基转化为氯采用重氮化试剂和氯化试剂进行反应，所述重氮化试剂选自HNO2、NaNO2、KNO2、EtNO2或t-BuNO2，优选自t-BuNO2；所述氯化试剂选自CuCl。9.下式所述化合物：其中，R选自氨基保护基。10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述式Ⅴ化合物的R选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基、对甲氧基苄基、苄基或2,4-二甲氧基苄基，优选自叔丁氧羰基或苄氧羰基。3CN105985317A说明书1/7页一种色瑞替尼的制备方法及其中间体技术领域[0001]本发明涉及药物化学领域，具体而言，本发明涉及色瑞替尼(Ceritinib)的制备方法及其中间体。背景技术[0002]色瑞替尼是由诺华制药研发的一种间变性淋巴瘤酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂，该药于2014年4月被FDA批准用于经克唑替尼(Crizotinib)治疗后已有疾病进展或不能耐受的转移性NSCLC患者的治疗，商品名为Zykadia。色瑞替尼的化学名为5-氯-N4-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]-N2-[5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-哌啶基)苯基]-2,4-嘧啶二胺，结构如下所示：[0003][0004]现有技术中公开了多种色瑞替尼的制备方法，其中CN101616895A公开了以2,4,5-三氯嘧啶(式1)为原料，在NaH作用下与2-(异丙基磺酰基)苯胺(式2)缩合得式3化合物，式3化合物与式4化合物在醋酸钯、xantphos和Cs2CO3的作用下缩合得式5化合