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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109627200A(43)申请公布日2019.04.16(21)申请号201811649782.6(22)申请日2018.12.30(71)申请人南京天越星生物技术有限公司地址210000江苏省南京市栖霞区仙林街道纬地路9号F6栋1015室(72)发明人吴学平时珠勇(74)专利代理机构南京众联专利代理有限公司32206代理人顾进(51)Int.Cl.C07D207/34(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种舒尼替尼中间体的制备方法(57)摘要本发明公开了一种舒尼替尼中间体的制备方法,包括以下步骤:步骤一:2,4-二甲基吡咯-3,5-二羧酸二乙酯的合成;步骤二:4-乙氧羰基-3,5-二甲基吡咯-2-羧酸的合成;步骤三:2,4-二甲基-3-吡咯羧酸乙酯的合成;步骤四:2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯的合成;步骤五:2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸的合成。该方法原料便宜易得,对环境污染小,易于工业化生产,且工艺步骤较少,操作简单,反应收率较高,便于企业进行量产以及进行推广与使用。CN109627200ACN109627200A权利要求书1/1页1.一种舒尼替尼中间体的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:步骤一:2,4-二甲基吡咯-3,5-二羧酸二乙酯的合成;步骤二:4-乙氧羰基-3,5-二甲基吡咯-2-羧酸的合成;步骤三:2,4-二甲基-3-吡咯羧酸乙酯的合成;步骤四:2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯的合成;步骤五:2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸的合成。2.根据权利要求1所述的一种舒尼替尼中间体的制备方法,其特征在于:所述步骤一中,将100g(0.77mol)乙酰乙酸乙酯溶解于100mL醋酸中并冷却至0℃,滴加55g(0.79mol)亚硝酸钠和110g水的溶液,温度不超过5℃,滴加后于室温搅拌反应2h,得到备用物料;再取100g(0.77mol)乙酰乙酸乙酯溶解于500ml醋酸中,加入50g(0.77mol)锌粉或者肟化反应液,大力搅拌,开始滴加备用物料,滴毕回流1h,降温加入清水1400g,过滤水洗,得絮状固体,烘干后得到2,4-二甲基吡咯-3,5-二羧酸二乙酯120g。3.根据权利要求2所述的一种舒尼替尼中间体的制备方法,其特征在于:所述步骤二中,将步骤一中得到的2,4-二甲基吡咯-3,5-二羧酸二乙酯120g(0.5mol)溶解于425g的水和340g的乙醇的混合溶液中,加入28g(0.7mol)氢氧化钠,升温至回流2h,降温滴加盐酸,调节ph至4~5,过滤水洗,得红粉色固体烘干85g的4-乙氧羰基-3,5-二甲基吡咯-2-羧酸。4.根据权利要求3所述的一种舒尼替尼中间体的制备方法,其特征在于:所述步骤三中,将步骤二中得到的4-乙氧羰基-3,5-二甲基吡咯-2-羧酸称取50g(0.24mol)并溶于100gDMF中,加入少量的DIPEA催化,升温至120℃保温24h,得到2,4-二甲基-3-吡咯羧酸乙酯溶液,降温备用。5.根据权利要求4所述的一种舒尼替尼中间体的制备方法,其特征在于:所述步骤四中,将50gDMF降温至0℃左右,不高于15℃情况下滴加36g的pocl3,滴加完毕后搅拌片刻,滴加步骤三中制备的2,4-二甲基-3-吡咯羧酸乙酯溶液,控温不超过15℃,滴加完毕后室温搅拌过夜,后倒入到50g的冰水中,用已配好的KOH溶液调节PH至11,过滤水洗,得褐色固体39g的2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯。6.根据权利要求5所述的一种舒尼替尼中间体的制备方法,其特征在于:所述步骤五中,将步骤四中得到的2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯40g(0.15mol)溶解于114g的甲醇和680g的水的混合溶液中,加入42gKOH,加热回流3h,加入活性炭6g,趁热过滤,所得液体用二氯甲烷萃取两次,水相用盐酸调节PH至4-5,过滤水洗,得固体烘干30g的2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸,即为成品舒尼替尼中间体。2CN109627200A说明书1/4页一种舒尼替尼中间体的制备方法技术领域[0001]本发明涉及化工制药领域,具体涉及一种舒尼替尼中间体的制备方法。背景技术[0002]恶性肿瘤是威胁人类健康的常见疾病之一,因此抗肿瘤药物的研发受到社会各界的广泛关注。研究表明肿瘤的发生和蛋白酪氨酸激酶的异常表达有着密切关系,蛋白激酶抑制剂可以有效抑制蛋白激酶的活性,达到治疗肿瘤的目的。舒尼替尼是一种口服多靶点的小分子蛋白激酶抑制剂,它能有效抑制多种信号通路,具有抑制肿瘤生长和抑制血管生成的双重作用。主要用于治疗不能耐受或伊马替尼治疗失败