一种巴瑞替尼的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112898306A(43)申请公布日2021.06.04(21)申请号202110144759.7(22)申请日2021.02.02(71)申请人山东四环药业股份有限公司地址253100山东省德州市平原县经济开发区东区南园路西首(72)发明人刘亚东朱玉正熊自常李晓秦建丽(74)专利代理机构济南诚智商标专利事务所有限公司37105代理人韩百翠(51)Int.Cl.C07D487/04(2006.01)权利要求书2页说明书6页(54)发明名称一种巴瑞替尼的制备方法(57)摘要本发明公开了一种巴瑞替尼的制备方法。该制备方法以4‑氯吡咯并嘧啶为起始原料，用Boc酸酐对氨基进行保护后，然后与丙二醛二甲缩醛取代反应，进一步调酸后加入水合肼环合得到化合物4；再与2‑[1‑(乙基磺酰基)‑3‑氮杂环丁亚基]乙腈(化合物5)进行加成反应，采用三氟乙酸脱氨基保护基得到巴瑞替尼。该方法的取代环合反应不仅避免了反应过程在氧气环境下回流反应，提高了反应的安全性，还提高了反应的选择性，避免了其他难除杂质的产生，产品纯度高，收率高。CN112898306ACN112898306A权利要求书1/2页1.一种巴瑞替尼的制备方法，其特征是，包括以下步骤：1)4‑氯‑吡咯并嘧啶与Boc酸酐在碱性条件下反应，得到化合物2；2)以碳酸钾做碱，化合物2与丙二醛二甲缩醛取代反应得到化合物3，进一步调酸后加入水合肼环合得到化合物4；3)化合物5和化合物4进行加成反应制备得到化合物6；然后采用三氟乙酸脱除氨基保护基得到巴瑞替尼；2.如权利要求1所述的一种巴瑞替尼的制备方法，其特征是，所述步骤1)的碱为碳酸钾或者碳酸钠。3.如权利要求1所述的一种巴瑞替尼的制备方法，其特征是，所述步骤2)中反应温度为回流反应，取代反应中加入催化量的碘化钾。4.如权利要求1所述的一种巴瑞替尼的制备方法，其特征是，所述步骤2)中调酸所用的酸为盐酸、硫酸或者乙酸，调酸的pH值为3～4。5.如权利要求1所述的一种巴瑞替尼的制备方法，其特征是，所述步骤2)中反应溶剂为甲醇、乙醇或者四氢呋喃。6.如权利要求1所述的一种巴瑞替尼的制备方法，其特征是，所述步骤3)加入DBU做碱进行加成反应。7.如权利要求1‑6中任一项所述的一种巴瑞替尼的制备方法，其特征是，具体包括以下步骤：1)以二氯甲烷为溶剂，4‑氯‑吡咯并嘧啶、二碳酸二叔丁酯和碳酸钠室温下搅拌反应5～10h，反应完毕后加水，分液，有机相减压浓缩，得到黄色油状物，直接用于下一步反应；2)以四氢呋喃为溶剂，步骤1)的黄色油状物、丙二醛二甲缩醛、碳酸钾和碘化钾，加热至回流反应5～8h；反应完毕后降温至10～20℃，加酸调节pH＝3～4，再加入水合肼，加热至2CN112898306A权利要求书2/2页回流反应3～5h，经后处理得到化合物4；3)以乙腈为溶剂，化合物4、化合物5和DBU，35～40℃反应8～10h，加入饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯萃取，减压浓缩得到油状物，然后加入溶剂二氯甲烷，0～5℃下，与三氟乙酸反应1～3h，经后处理得到巴瑞替尼。8.如权利要求7所述的一种巴瑞替尼的制备方法，其特征是，所述步骤2)的后处理为：反应完毕后降至室温，加入饱和食盐水萃取杂质，有机相减压浓缩，得到油状物，加入二氯甲烷和正庚烷的混合溶剂重结晶，得到化合物4。9.如权利要求8所述的一种巴瑞替尼的制备方法，其特征是，所述二氯甲烷和正庚烷的混合溶剂的质量比1：2。10.如权利要求7所述的一种巴瑞替尼的制备方法，其特征是，所述步骤3)的后处理为：反应完毕后加入饱和碳酸氢钠溶液调pH至7～8，分液，有机相减压浓缩，得到油状物，甲醇重结晶得到巴瑞替尼。3CN112898306A说明书1/6页一种巴瑞替尼的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种巴瑞替尼的制备方法，属于医药技术领域。背景技术[0002]巴瑞替尼(Baricitinib)，化学名为1‑(乙基磺酰基)‑3‑[4‑(7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑基)‑1H‑吡唑‑1‑基]‑3‑氮杂环丁烷乙腈，是由美国礼来制药公司与Incyte制药公司共同开发的选择性口服JAK1/JAK2抑制药，其可以抑制多种炎性细胞因子(如IL‑6和IL‑23等)的细胞内信号传导，因此可用做治疗中度至重度类风湿性关节炎。礼来公司和Incyte公司合作开发的巴瑞替尼在中国、美国等多个国家进行了3期临床研究研究，1300多名患者参与每日服用的巴瑞替尼(Baricitinib)相比安慰剂，RA症状在12周后得到显著改善，也证明该药优于阿达木单抗(Humira)，达到了该研究的目标。也因近期临床研究结果表明其疗效显著，使得巴瑞替尼(Baricitinib)成为首个胜过标准的注射疗法(