一种硫酸羟氯喹的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109280029A(43)申请公布日2019.01.29(21)申请号201811507718.4(22)申请日2018.12.11(71)申请人上海应用技术大学地址200235上海市徐汇区漕宝路120-121号(72)发明人黄金文李中原冉剑雄汪忠华汪泽东吴范宏(74)专利代理机构上海精晟知识产权代理有限公司31253代理人杨军(51)Int.Cl.C07D215/46(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种硫酸羟氯喹的制备方法(57)摘要本发明公开了一种高纯度硫酸羟氯喹的制备方法。该方法以4,7-二氯喹啉和羟氯喹侧链为原料直接制备得到盐酸羟氯喹，再用醇钠或醇钾中和，过滤浓缩，打浆，结晶得羟氯喹精制品，最后在一定的比例的纯水溶液中与硫酸进行成盐反应制得硫酸羟氯喹。本方法制备羟氯喹过程中避免了苯酚或其催化剂的使用，后处理也避免了萃取操作，产品纯度高，生产过程中基本不产生废水。本发明操作简便，收率高，制得的硫酸羟氯喹HPLC纯度≥99.6％,最大单个杂质≤0.1％，更适合工业化生产。CN109280029ACN109280029A权利要求书1/1页1.一种硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：(1)将4,7-二氯喹啉与羟氯喹侧链混合后，在无溶剂和无催化剂条件下加热缩合，制备得到盐酸羟氯喹；(2)将盐酸羟氯喹溶于无水醇类溶剂中，用醇钠或醇钾中和，过滤除去生成的氯化钾或氯化钠，滤液浓缩得羟氯喹粗品；(3)将羟氯喹粗品先用乙酸酯打浆预处理，再用乙酸酯与醇组成的混合溶剂结晶，得羟氯喹精制品，其纯度大于99.5％，最大单杂小于0.1％；(4)将羟氯喹精制品溶解于乙醇中，向其中滴加等摩尔的硫酸的水溶液或者硫酸的乙醇-水溶液，滴加过程中将反应内温控制在40℃以下，滴加结束后，室温搅拌析晶10-24h，过滤，干燥，即得硫酸羟氯喹，其HPLC纯度>99.6％，最大单杂<0.1％。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，4,7-二氯喹啉与羟氯喹侧链的摩尔比为1:1～1:1.2；反应温度为110-130℃，反应时间为18-48h。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇中任一种或几种；所述的醇钠或醇钾试剂选自甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾或叔丁醇钾中任一种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，醇类溶剂和盐酸羟氯喹理论产量的体积质量比为3-8mL/g。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，醇钠或醇钾的加入量和盐酸羟氯喹理论产量的摩尔比为1.0:1～1.1:1。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述乙酸酯选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸叔丁酯中任一种；所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇中任一种。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，乙酸酯与醇的体积比为4:1～8:1。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，硫酸的水溶液或者硫酸的乙醇-水溶液的质量浓度低于35％。2CN109280029A说明书1/4页一种硫酸羟氯喹的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种硫酸羟氯喹的制备方法。背景技术[0002]硫酸羟氯喹(HydroxychloroquineSulfate),化学名为2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇硫酸盐是一种喹啉类药物，临床用于类风湿关节炎、青少年慢性关节炎、盘状和系统性红斑狼疮、以及由阳光引发或加剧的皮肤病变。[0003]中国专利CN103724261B公布了一种硫酸羟氯喹的工业化方法：通过惰性气体保护下直接加入4,7-二氯喹啉、羟氯喹侧链后升温反应，控制反应过程中逐渐升温到120-130℃反应13-24小时，反应完毕，降温，向反应体系中加入水酸化溶解、再碱化分层，弃去水相，有机相中加入有机溶剂结晶得到羟氯喹。该方法在酸碱处理过程中羟氯喹容易呈油状析出，容易夹杂大量的碱液和无机盐，从而导致羟氯喹粗品的纯度不高，直接用于成盐得到的硫酸羟氯喹质量往往不合格。[0004]中国专利CN104230803B提供一种硫酸羟氯喹的制备方法，将4,7-二氯喹啉与羟氯喹侧链溶解于乙酸酯类溶剂中，加入醇钠作催化剂，通过蒸馏出乙酸酯类溶剂逐渐升温的方式进行缩合反应，反应结束后，加入5％氢氧化钠水溶液调pH至9-10，用乙酸酯类有机溶剂提取，洗涤，结晶得到羟氯喹,然后将羟氯喹与硫酸在醇-水混合溶剂体系中进行成盐反应。相比较而言，该专利所述的操作方法更为简便，其主要缺点在于羟氯喹在