一种硫酸羟氯喹及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113185459A(43)申请公布日2021.07.30(21)申请号202110443841.X(22)申请日2021.04.23(71)申请人江西国药有限责任公司地址330000江西省南昌市南昌县小蓝工业园国药大道888号申请人无锡济煜山禾药业股份有限公司(72)发明人姚文涛双亚中杨明孟周钧(74)专利代理机构南昌贤达专利代理事务所(普通合伙)36136代理人张雪娟(51)Int.Cl.C07D215/46(2006.01)权利要求书1页说明书6页(54)发明名称一种硫酸羟氯喹及其制备方法(57)摘要本发明公开了一种硫酸羟氯喹及其制备方法，涉及药物化学技术领域，包括：将4,7‑二氯喹啉与羟氯喹侧链混合，在有机碱催化剂下加热缩合，加水分液，降温析晶的到羟氯喹；将羟氯喹溶解于乙酸乙酯、乙醇水溶液，升温溶解澄清，滴加浓硫酸，降温析晶，过滤，干燥，得到硫酸羟氯喹。本发明的有益效果是使用无溶剂反应，并添加催化剂，避免高污染性，且加快反应进程，操作简单；同时，得到的羟氯喹精制品的HPLC纯度不小于96.50％，最大单杂含量小于0.10％，收率可以高达85％，硫酸羟氯喹的HPLC纯度不小于98.00％，最大单杂小于0.10％，收率可以高达90％。CN113185459ACN113185459A权利要求书1/1页1.一种硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将4,7‑二氯喹啉与羟氯喹侧链混合升温溶解后，在有机碱催化剂下加热缩合，加水分液，降温析晶，过滤，真空干燥，得到羟氯喹；(2)将羟氯喹溶解于乙酸乙酯、乙醇，升温溶解澄清，滴加浓硫酸，降温析晶，过滤，干燥，得到硫酸羟氯喹。2.根据权利要求1所述的一种硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述4,7‑二氯喹啉、羟氯喹侧链、有机碱催化剂摩尔比为1:0.8‑1.3:0.8‑1.3；所述有机碱催化剂选自三乙胺、乙醇胺、吡啶中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的一种硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述4,7‑二氯喹啉与水的质量比为1:1‑6。4.根据权利要求1所述的一种硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应温度为80‑130℃，反应时间为13‑40h；加水分液时保持温度不低于85℃，弃去除下层有机层，将水层降至室温，保温析晶1h，降温至0‑10℃，保温析晶1h。5.根据权利要求1所述的一种硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述羟氯喹的HPLC纯度≥96.50％，最大单杂含量<0.10％，收率＞85％。6.根据权利要求1所述的一种硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述羟氯喹、浓硫酸摩尔比为1:0.8‑1.3。7.根据权利要求1所述的一种硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述羟氯喹、乙酸乙酯、乙醇质量比为1:1‑3:4‑8。8.根据权利要求1所述的一种硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应温度60‑70℃，反应时间2‑4h；所述降温析晶时，反应液先降至20‑30℃，保温析晶1h，再降温至0‑10℃，保温析晶1h。9.根据权利要求1所述的一种硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，硫酸羟氯喹的HPLC纯度≥98.00％，最大单杂含量<0.10％，收率＞90％。10.一种硫酸羟氯喹，其特征在于，采用权利要求1～9任一所述的一种硫酸羟氯喹的制备方法制得。2CN113185459A说明书1/6页一种硫酸羟氯喹及其制备方法技术领域[0001]本发明属于化学或药物化学领域，具体涉及一种硫酸羟氯喹及其工业化制备方法。背景技术[0002]硫酸羟氯喹(HydroxychloroquineSulfate)，其化学名为2‑[[4‑[(7‑氯‑4‑喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]‑乙醇硫酸盐。由Winthrop公司研制成功，于1956年在美国首次上市，已在法国、丹麦、日本、德国、芬兰等多个国家和地区上市。美国FDA于1998年5月29日批准硫酸羟氯喹片用于治疗红斑狼疮、类风湿性关节炎。[0003]美国专利US2546658A公开了一种硫酸羟氯喹合成方法，该方法报道于1951年，该专利采用4,7‑二氯喹啉与5‑(N‑乙基‑N‑2‑羟乙二基氨基)‑2‑戊胺(以下简称为羟氯喹侧链化合物)反应，并采用苯酚作为溶剂，该专利的反应过程如下：[0004][0005]但是苯酚有毒，对皮肤具有腐蚀性，后处理后转变为苯酚钠。含苯酚钠废水时时工业废水中危害最大、处理困难的一种，对环境污染大，对三废处理造成压力；苯酚熔点42℃，需要熔解成液体之后才能投料，操作复杂，工业化生产苦难，反应收率不到20％。[0006]CN103724261B也公开了一