硫酸羟氯喹的制备新方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109456266A(43)申请公布日2019.03.12(21)申请号201811341153.7(22)申请日2018.11.12(71)申请人南京天际联盟医药科技有限公司地址210000江苏省南京市玄武大道699-18号32幢(72)发明人强浩徐强殷勇(51)Int.Cl.C07D215/46(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图1页(54)发明名称硫酸羟氯喹的制备新方法(57)摘要本发明公开一种硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于：以母核4,7-二氯喹啉为起始原料，与羟氯喹侧链5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2-戊胺在催化剂存在下，缩合反应得到羟氯喹游离碱，后与硫酸成盐得到硫酸羟氯喹。本发明克服了现有技术的缺点，有点在于：减少了侧链的用量，总收率≥90%，硫酸羟氯喹收率≥96%，总收率≥86%，硫酸羟氯喹纯度大于99.7%，单杂小于0.1%，符合药典要求，反应时间短，操作简便，污染小，成本低，适合工业化生产。CN109456266ACN109456266A权利要求书1/1页1.本发明涉及一种硫酸羟氯喹的制备方法，该方法如下：将4,7-二氯喹啉与羟氯喹侧链5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2-戊胺在自制氟盐催化下，在取代苯及强极性溶剂中加热缩合，碱化萃取结晶后得到羟氯喹游离碱，羟氯喹游离碱与硫酸在醇类溶剂中成盐得到硫酸羟氯喹。2.根据权利要求1所述的方法，催化剂的制备方法为：将氟盐溶于水中，加入氧化铝粉末，40-59赫兹下搅拌超声10-60分钟，将水分蒸干，120-150度温度下真空干燥2-8小时，研磨成粉末，得到自制催化剂，其中氟盐：水：氧化铝的质量比为1-5:10:3-15。3.根据权利要求2所述的方法，氟盐可以为有机氟盐和无机氟盐，可以选自：氟化钠，氟化钾，氟化铯，氟化铵，四丁基氟化铵。4.根据权利要求1所述的方法，反应溶剂可以为取代苯类及强极性溶剂，可以选自：甲苯，氯苯，二甲苯，苯甲醚，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺。5.根据权利要求1所述的方法，缩合温度可以为100-150度，反应时间可以为4-12小时，4,7-二氯喹啉与侧链的质量比为1:1-1.2。6.根据权利要求1所述的方法，羟氯喹游离碱的结晶溶剂可以选自乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸异丙酯，乙酸正丁酯，结晶温度为-10度-0度。7.根据权利要求1所述的方法，羟氯喹游离碱与硫酸成盐的溶剂为水和醇的二元溶剂，其中醇可以选自：甲醇，乙醇，丙醇，醇浓度可以为60%~75%，成盐温度为0~20度，反应时间为8-12h。2CN109456266A说明书1/5页硫酸羟氯喹的制备新方法技术领域[0001]本发明属于医药和化工技术领域，具体设计治疗盘状红斑狼疮及系统性红斑狼疮的用药——硫酸羟氯喹。背景技术[0002]硫酸羟氯喹（HydroxychloroquineSulfate，HCQ）化学名为2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇硫酸盐，CAS号为747-36-4，化学结构如下：硫酸羟氯喹由Winthrop公司研制成功，于1956年在美国首次上市，后在法国、丹麦、日本、德国、芬兰等多个国家和地区上市。美国FDA于1998年5月29日批准硫酸羟氯喹片用于治疗红斑狼疮、类风湿性关节炎。US2546658公开了一种硫酸羟氯喹的合成方法，该方法的反应过程如下：该专利于1951年公开，工艺较落后，使用了苯酚作溶剂，苯酚污染较大，含酚废水是工业废水中污染较大的一种，且苯酚常温下为固体，必须加热成液体才能生产，操作繁琐，回收困难，增加了后处理难度，产率较低，低于20%，且产品处理困难，不适宜工业化生产。CA2561987公开了一种制备硫酸羟氯喹的方法，该方法的反应过程如下：3CN109456266A说明书2/5页该方法包括依次加入异丙醇，羟氯喹侧链，4,7-二氯喹啉，搅拌，缓慢升温，缓慢蒸出异丙醇，在120-130℃搅拌20-24h，然后冷却至70-80度，加入水和甲基异丁酮，调pH至10以上，分液，加入醋酸酐室温搅拌过夜，再依次加入一水合氢氧化锂、水和甲醇，再次室温搅拌过夜，有机相再次用水洗一次，向有机相中加入甲醇和硫酸，成盐抽滤后，得到硫酸羟氯喹粗品，将粗品加入水及甲基异丁酮中，搅拌溶清，加入氢氧化钠调pH至10-11，分液，有机相用盐水洗涤后加入活性炭脱色，过滤，蒸干滤液得到羟氯喹游离碱，在无水醇中与浓硫酸成盐，得到硫酸羟氯喹成品。该方法纯化过程繁琐，路线长，废水及废固量较大，需要两步成盐，耗时长，不适合工艺生产。WO2010027150公开了一种硫酸羟氯喹的合成方法，其反应路线如下：该方法包括在高压釜中加入4,7-二氯喹啉，羟氯喹侧链，通入氮气或氩气加压至5-20bar