一种西他沙星中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109293513A(43)申请公布日2019.02.01(21)申请号201811171244.0C07C63/70(2006.01)(22)申请日2018.10.09C07C51/60(2006.01)(71)申请人江西富祥药业股份有限公司地址333036江西省景德镇市昌江区鱼丽工业区2号申请人海南通用三洋药业有限公司(72)发明人李振业谢永居余翔张红卫余明远龚杰张桂菊曹敏刘婕(74)专利代理机构杭州之江专利事务所(普通合伙)33216代理人黄燕(51)Int.Cl.C07C69/738(2006.01)C07C67/343(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图1页(54)发明名称一种西他沙星中间体的制备方法(57)摘要本发明公开了一种西他沙星中间体的制备方法，包括：低价金属或过渡金属存在下，3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰氯与3-溴-2-乙氧基丙烯酸乙酯反应，得到所述的西他沙星中间体。与现有技术相比，本发明的西他沙星中间体Ⅱ的制备方法，合成路线较为简捷，反应条件较为温和，后处理简单，能耗低，溶剂回收率高，同时采用原料和试剂价格便宜易得到。本发明提供的制备方法，收率均在96％以上，经过简单常规后处理，得到的产品纯度均在99％以上，适于工业化大量生产，具有较好的市场前景。CN109293513ACN109293513A权利要求书1/1页1.一种西他沙星中间体的制备方法，其特征在于，包括：低价金属或过渡金属存在下，3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰氯与3-溴-2-乙氧基丙烯酸乙酯反应，得到所述的西他沙星中间体；所述西他沙星中间体结构如下：2.根据权利要求1所述的西他沙星中间体的制备方法，其特征在于，所述3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰氯由3-氯-2，4，5-三氟苯甲酸与酰氯反应得到。3.根据权利要求2所述的西他沙星中间体的制备方法，其特征在于，所述酰氯为氯化亚砜、草酰氯、硫酰氯、三光气、氯甲酸乙酯中的一种。4.根据权利要求1所述的西他沙星中间体的制备方法，其特征在于，所述低价金属或者过渡金属包括镁、铜、锌、铁、钴的一种或多种。5.根据权利要求2所述的西他沙星中间体的制备方法，其特征在于，所述3-氯-2，4，5-三氟苯甲酸与酰氯的摩尔比为1：(1～2)。6.根据权利要求2所述的西他沙星中间体的制备方法，其特征在于，所述3-氯-2，4，5-三氟苯甲酸与3-溴-2-乙氧基丙烯酸乙酯摩尔比为1：(1～2)。7.根据权利要求2所述的西他沙星中间体的制备方法，其特征在于，-氯-2，4，5-三氟苯甲酸与低价金属或过渡金属的摩尔比为1：(1～2)。8.根据权利要求2所述的西他沙星中间体的制备方法，其特征在于，3-氯-2，4，5-三氟苯甲酸与酰氯反应完成后，55-60℃常压回收二氯甲烷，再减压蒸出多余的氯化亚砜，得到3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰氯，然后再将回收的二氯甲烷将所述3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰氯溶解，直接进入下一步反应。9.根据权利要求2所述的西他沙星中间体的制备方法，其特征在于，3-氯-2，4，5-三氟苯甲酸与酰氯反应时加入DMF。10.根据权利要求2所述的西他沙星中间体的制备方法，其特征在于，3-氯-2，4，5-三氟苯甲酸与酰氯反应时，采用在-20～10℃下，加入酰氯；3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰氯与3-溴-2-乙氧基丙烯酸乙酯反应时，采用在-20～10℃下，加入3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰氯。2CN109293513A说明书1/4页一种西他沙星中间体的制备方法技术领域[0001]本发明属于有机合成技术领域，具体是涉及一种西他沙星的中间体的制备方法。背景技术[0002]西他沙星(sitafloxacin),化学名为(-)-7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，是日本第一制药三共株式会社开发的广谱喹诺酮类抗菌药，2008年首次在日本上市。临床用其3/2水合物，用于治疗严重难治性细菌感染、复发性感染以及某些耐药菌感染。西他沙星能抑制细菌DNA促旋酶和拓扑同工酶，对该两种酶的抑制作用较其它喹诺酮类药物要强。[0003]西他沙星由于结构中含有一个顺式氟环丙胺基团，而具有良好的药代动力学特性，并可以减轻不良反应，其体外抗菌性较大多数同类药物明显增强。对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性球菌以及压氧菌的抗菌活性是左氧氟沙星的4-32倍，对许多临床常见的耐喹诺酮类菌株也具备良好的杀菌作用。西他沙星口服吸收好，生物利用率大于70％，组织分布广，在中枢神经系统外的许多组织中的药物浓度均高于血清浓度。因此，西他沙星有望成为治疗呼吸道，泌尿生殖道、腹腔以及皮肤