一种西他沙星制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109232530A(43)申请公布日2019.01.18(21)申请号201811249877.9(22)申请日2018.10.25(71)申请人苏州东瑞制药有限公司地址215128江苏省苏州市吴中经济开发区天灵路22号(72)发明人邹晓明仲海进姚益陈琛(51)Int.Cl.C07D401/04(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种西他沙星制备方法(57)摘要本发明公开了一种西他沙星的制备方法，包括以下步骤：取原料4-溴乙酰乙酸乙酯与1,2-二溴乙烷充分反应，所得产物在羰基还原酶的作用下，制备得到化合物Ⅱ；在碳酸铯存在下，取化合物Ⅱ与苄胺在溶剂中进行环合反应，所得产物再与DPPA反应，制备得到化合物Ⅳ；将化合物Ⅳ的叠氮基团还原，制备得到化合物Ⅴ；将化合物Ⅴ的伯胺基团连上BOC保护基团，得到化合物Ⅵ；将化合物Ⅵ经Pd/C还原，所得产物与8-氯-6,7-二氟-1-[(1R,2s)-2-氟代环丙烷基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯反应制备得到化合物Ⅷ；化合物Ⅷ进行脱保护即得。本发明西他沙星的制备步骤少，后处理简单、收率相对较高。CN109232530ACN109232530A权利要求书1/1页1.一种西他沙星的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)合成三元环：取原料4-溴乙酰乙酸乙酯与1,2-二溴乙烷在碱存在下，于有机溶剂中充分反应，制备得到化合物Ⅰ；(2)生成手性碳：取化合物Ⅰ在羰基还原酶的作用下，选择性还原羰基，制备得到化合物Ⅱ；(3)合成氮杂环：在碳酸铯存在下，取化合物Ⅱ与苄胺在溶剂中进行环合反应，制备得到化合物Ⅲ；(4)叠氮反应：取化合物Ⅲ与DPPA反应，制备得到化合物Ⅳ；(5)还原：将化合物Ⅳ的叠氮基团还原为伯胺基团，制备得到化合物Ⅴ；(6)上保护基：将化合物Ⅴ的伯胺基团连上BOC保护基团，得到化合物Ⅵ；(7)还原：将化合物Ⅵ经Pd/C还原得化合物Ⅶ；(8)缩合反应：取化合物Ⅶ与8-氯-6,7-二氟-1-[(1R,2s)-2-氟代环丙烷基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯在有机溶剂及碱条件下反应制备得到化合物Ⅷ；(9)脱叔丁氧羰基：化合物Ⅷ进行脱保护即得所述西他沙星。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述羰基还原酶采用羰基还原酶BgADH3，反应条件为：采用甲基叔丁基醚和水以体积比2:1组成的两相溶剂，水相PH值为6.5，反应温度为40℃，反应时间为5-6小时，并与反应溶剂中添加NADPH、葡萄糖；所述羰基还原酶BgADH3的加入量为每10g化合物Ⅰ加入6g，NADPH的加入量为每10g化合物Ⅰ加入1g，葡萄糖的每10g化合物Ⅰ加入10g；所述步骤(2)反应完成后，分离有机相，浓缩蒸馏即得所述化合物Ⅱ。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中碱采用碳酸钾，有机溶剂采用DMF，反应完成后，加入水中，采用乙酸乙酯萃取，浓缩蒸馏即得所述化合物Ⅰ；所述步骤(3)中反应完成后，加入水，乙酸乙酯萃取，浓缩蒸馏即得所述化合物Ⅲ；所述步骤(5)中还原采用四氢铝锂。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(8)中有机溶剂选用正丁醇，碱选用无水氢氧化钠；所述步骤(9)脱保护具体过程如下：将三氟乙酸、三氯甲烷体积比为1:1的混合溶液及化合物Ⅷ加入反应瓶中，冰水浴中搅拌反应2-3小时，升温至20-25℃，继续搅拌反应0.5-1小时，减压蒸馏至干，残留物中加入乙酸乙酯溶解，使用浓度为40％的氢氧化钠溶液调节pH为11-12，分离水层，采用三氯甲烷萃取，取有机相，浓缩蒸馏即得西他沙星粗品。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，将所述步骤(9)中所得西他沙星粗品加入水、氨水、乙醇加热至溶解，减压蒸馏至原体积的60％，降至室温，搅拌析晶，抽滤，水洗滤饼，减压干燥即得所述西他沙星；所述水、氨水、乙醇的体积比为10:1:10。2CN109232530A说明书1/5页一种西他沙星制备方法技术领域[0001]本发明属于药物合成领域，具体涉及西他沙星的制备方法。背景技术[0002]西他沙星(sitafloxacinhydrate)化学名为7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-cis-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，是第一制药三共株式会社(DaiichiSankyo)开发的一广谱喹诺酮类抗菌药，临床用其一水合物，用于治疗严重难治性感染性疾病。[0003]现有技术的合成路线步骤相对较长，产品收率低，且容易生成异构体杂质。发明内容[0004]本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺陷，提供一种相对步骤少，后