一种头孢布烯的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109293678A(43)申请公布日2019.02.01(21)申请号201811381589.9(22)申请日2018.11.20(71)申请人湖北凌晟药业有限公司地址441000湖北省襄阳市襄城经济开发区10号路1号(72)发明人金联明门万辉何健邹菁(51)Int.Cl.C07D501/22(2006.01)C07D501/12(2006.01)C07D501/04(2006.01)权利要求书1页说明书6页(54)发明名称一种头孢布烯的制备方法(57)摘要本发明提供了一种头孢布烯的制备方法，首先将头孢布烯母核和头孢布烯侧链进行酰化反应得到双保护头孢布烯，再通过去保护基反应脱去保护基，对脱保护基反应液进行萃取、洗涤和脱色，然后进行等电点析晶，得到头孢布烯粗品，再经过精制得到头孢布烯。本发明提供的制备方法合成路线简单，对脱保护基反应液的处理方法容易操作，可去除绝大部分杂质，最终所得头孢布烯产品收率高、纯度高。实施例结果表明，本发明提供的制备方法头孢布烯的HPLC纯度能够达到99.2％，产品的摩尔收率为57.6％。CN109293678ACN109293678A权利要求书1/1页1.一种头孢布烯的制备方法，包括以下步骤：(1)将头孢布烯母核、头孢布烯侧链、三乙胺、酰化试剂和二氯甲烷混合进行酰化反应，得到双保护头孢布烯；(2)将所述双保护头孢布烯、三氯化铝和苯甲醚混合进行脱保护基反应，得到脱保护基反应液；将所述脱保护基反应液和酸溶液混合后静置分层，将所得有机层用水萃取，将萃取所得水层和静置分层所得水层合并，得到合并水层；将所述合并水层依次进行乙酸乙酯洗涤和活性炭脱色，得到脱色水层；将所述脱色水层进行等电点析晶，得到头孢布烯粗品；(3)将所述头孢布烯粗品、水和乙腈混合，向所得混合液中加入硫酸水溶液，使头孢布烯以硫酸盐形式析出，将得到的固体产物与水、碳酸氢钠、乙腈、活性氧化铝、活性炭和保险粉混合后过滤，将所得滤液和硫酸水溶液、乙腈混合后进行等电点析晶，过滤后得到头孢布烯。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中头孢布烯母核、头孢布烯侧链、三乙胺、酰化试剂和二氯甲烷的用量比为30～32kg∶43～44kg∶39～40L∶15～16kg∶600L。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述酰化试剂为三氯氧磷、五氯化磷和特戊酰氯中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中酰化反应的温度为8～12℃，时间为0.8～1.5h。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酰化反应完成后还包括对得到的酰化反应液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：将酰化反应液和盐酸溶液混合后静置分层，将所得水层进行萃取，将萃取得到的有机层和静置分层所得有机层合并后依次进行洗涤和浓缩，将所得浓缩液加入甲醇中使晶体析出，过滤后得到双保护头孢布烯。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中双保护头孢布烯、三氯化铝和苯甲醚的用量比为57～59kg∶54～55kg∶300L。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中脱保护基反应的温度为20～25℃，时间为0.8～1.5h。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的等电点析晶具体为：将所述脱色水层和乙腈、苹果酸、冰醋酸混合，得到混合液；用NaOH将所述混合液的pH值调节为2.9，使晶体析出。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中固体产物、水、碳酸氢钠、乙腈、活性氧化铝、活性炭和保险粉的用量比为22～26kg∶315L∶27～29kg∶55～57L∶10～11kg∶1.5～2.5kg∶0.8～1.5kg。2CN109293678A说明书1/6页一种头孢布烯的制备方法技术领域[0001]本发明涉及医药化工的技术领域，特别涉及一种头孢布烯的制备方法。背景技术[0002]头孢布烯又称头孢布坦，分子式为C15H14N4O6S2，是第三代头孢菌素，对多种β-内酰胺酶稳定，具有广谱抗菌活性，主要应用于敏感菌所引起的泌尿系统感染、呼吸系统感染和妇科疾病感染等。[0003]目前，头孢布烯的全合成包括母核和7β位侧链的合成以及母核和侧链的酰化反应。在母核和7β位侧链进行酰化反应的过程中，各个步骤所得产物的后处理，以及粗品的精制过程都会影响最终产物的纯度，若各个产物后处理过程操作不当，或精制方法选择不当，很容易造成最终产品纯度低。发明内容[0004]有鉴于此，本发明目的在于提供一种头孢布烯的制备方法。本发明提供的制备方法步骤简单，且通过对产物的后处理可除去绝大部分杂质，所得产物纯度高，且工艺稳定，容易进行工业化生