一种头孢布烯的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112125923A(43)申请公布日2020.12.25(21)申请号202010931515.9(22)申请日2020.09.07(71)申请人湖北凌晟药业有限公司地址441000湖北省襄阳市襄城区襄城经济开发区(72)发明人何健金联明门万辉邹菁(74)专利代理机构武汉蓝宝石专利代理事务所(特殊普通合伙)42242代理人廉海涛(51)Int.Cl.C07D501/22(2006.01)C07D501/06(2006.01)C07D501/12(2006.01)权利要求书1页说明书7页(54)发明名称一种头孢布烯的制备方法(57)摘要本发明公开了一种头孢布烯的制备方法，本发明以头孢布烯母核和头孢布烯7β位侧链为原料，通过加保护基、头孢布烯合成、脱保护、粗品制备、精制等步骤，最终制备出头孢布烯；本发明工艺采用Boc保护基，加保护基采用加水在室温条件下反应完成，脱保护基采用在硅胶催化条件下加热分解完成。本发明提供的方法通过改变合成路线，能够简化反应条件和精制过程，降低生产成本，提高产品收率和纯度。CN112125923ACN112125923A权利要求书1/1页1.一种头孢布烯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：S1.加保护基：将头孢布烯7β位侧链、(Boc)2O和水混合反应，而后浓缩去水分得到带有Boc保护基的头孢布烯7β位侧链；S2.头孢布烯合成：将头孢布烯母核和步骤S1制得的带有Boc保护基的头孢布烯7β位侧链，以及三乙胺、酰化剂和二氯甲烷混合进行酰化反应，得到具有Boc保护的头孢布烯反应液；S3脱保护：向步骤S2制得的具有Boc保护的头孢布烯反应液中投入硅胶，加热反应，脱除Boc保护基，得到头孢布烯反应液；S4.粗品制备：将步骤S3制得的头孢布烯反应液加水萃取，分离出水层，将分离的水层进行浓缩，蒸发水分后得到头孢布烯粗品；S5.精制：将所述头孢布烯粗品、水和乙腈混合，向所得混合液中加入硫酸水溶液，使头孢布烯以硫酸盐形式析出，将得到的固体产物与水、碳酸氢钠、乙腈、活性氧化铝、活性炭和保险粉混合后过滤，将所得滤液和稀硫酸水溶液、乙腈混合后进行等电点析晶，过滤后得到头孢布烯。2.根据权利要求1所述的一种头孢布烯的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，头孢布烯7β位侧链和(Boc)2O的摩尔比为1:2～2.4，反应在室温下进行，反应时间控制在1～1.2h。3.根据权利要求1所述的一种头孢布烯的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，头孢布烯母核、带有Boc保护基的头孢布烯7β位侧链、三乙胺、酰化试剂和二氯甲烷的用量比为30～32kg：51～55kg：39～40L：15～16kg：300L。4.根据权利要求1所述的一种头孢布烯的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，反应的温度为8～12℃，反应时间为0.8～1.5h。5.根据权利要求1所述的一种头孢布烯的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，硅胶的添加量占溶液体积的8～15％。6.根据权利要求1所述的一种头孢布烯的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，反应温度在70～80℃，反应时间为1～1.2h。7.根据权利要求1所述的一种头孢布烯的制备方法，其特征在于，所述步骤S4中，分离出水层的具体操作为先加水充分搅拌萃取，而后分离出水层，然后对油相静置分层后分离水层，最后合并分离出的水层。8.根据权利要求1所述的一种头孢布烯的制备方法，其特征在于，所述步骤S5中，所述硫酸水溶液的质量百分比浓度为75％，所述稀硫酸水溶液的质量百分比浓度为5％。9.根据权利要求1所述的一种头孢布烯的制备方法，其特征在于，所述步骤S5中，固体产物、水、碳酸氢钠、乙腈、活性氧化铝、活性炭和保险粉的用量比为22～26kg：315L：27～29kg：55～57L：10～11kg：1.5～2.5kg：0.8～1.5kg。10.根据权利要求1所述的一种头孢布烯的制备方法，其特征在于，所述步骤S5中，等电点析晶具体操作为，用NaOH将所述混合液的pH值调节为2.9，使晶体析出。2CN112125923A说明书1/7页一种头孢布烯的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种头孢布烯的制备方法。背景技术[0002]头孢布烯又称头孢布坦，分子式为C15H14N4O6S2，是第三代头孢菌素，对多种β-内酰胺酶稳定，具有广谱抗菌活性，主要应用于敏感菌所引起的泌尿系统感染、呼吸系统感染和妇科疾病感染等。[0003]目前，头孢布烯的全合成包括母核和7β位侧链的合成以及母核和侧链的酰化反应。母核和7β位侧链的酰化反应具体的，需要首先对7β位侧链进行加保护基处理，然后在特定反应条件下进行酰化反应，确保母核和7β位侧链能够准确反应生成头孢布烯