一种氧头孢烯母核的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110003243A(43)申请公布日2019.07.12(21)申请号201910325931.1(22)申请日2019.04.23(71)申请人山西千岫制药有限公司地址044000山西省太原市风陵渡经济开发区工业大道8号(72)发明人王作弟(51)Int.Cl.C07D505/18(2006.01)C07D505/06(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种氧头孢烯母核的制备方法(57)摘要本发明公开了一种氧头孢烯母核的制备方法，该方法以化合物（Ⅰ）为原料，在有机溶剂中，先与过氧化物发生氧化反应后，再和硫代硫酸钠反应，反应完毕后，萃取二氯甲烷相，负压蒸馏后，加入结晶溶剂得到终产物氧头孢烯母核。本发明所述的氧头孢烯母核的制备方法制备操作简单，制备原料廉价易得，制备成本低，反应路线短，摩尔收率高，易于工业化，且制备的成品纯度（HPLC）可达99%。CN110003243ACN110003243A权利要求书1/1页1.一种氧头孢烯母核的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：（1）、向反应容器中加入化合物（Ⅰ）和有机溶剂，温度控制在0~10℃，搅拌至完全溶解，反应料液呈透明状；（2）、向反应料液中加入过氧化物的二氯甲烷溶液，反应温度控制在0~10℃，反应时间为1~4h;（3）、步骤（2）反应完毕后，向反应料液中加入质量分数为15%的硫代硫酸钠水溶液，反应温度控制在0~30℃，反应时间为4h；（4）、步骤（3）反应完毕后，静置分层，萃取得二氯甲烷相，负压蒸馏后，加入结晶溶剂，过滤后得结晶物，将结晶物用结晶溶剂洗涤，烘干后得到氧头孢烯母核。2.根据权利要求1所述的一种氧头孢烯母核的制备方法，其特征在于，所述化合物（Ⅰ）、过氧化物和硫代硫酸钠的摩尔比为1:（1.3~3）:（1.5~5），优选为1:1.5:3。3.根据权利要求1所述的一种氧头孢烯母核的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿中的的一种或两种。4.根据权利要求1所述的一种氧头孢烯母核的制备方法，其特征在于，所述结晶溶剂为甲醇、乙醇中的一种或两种。5.根据权利要求1所述的一种氧头孢烯母核的制备方法，其特征在于，所述过氧化物为过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸中的一种。2CN110003243A说明书1/3页一种氧头孢烯母核的制备方法技术领域[0001]本发明涉及化学药物合成技术领域，具体涉及一种氧头孢烯母核的制备方法。背景技术[0002]氧头孢烯是头孢烯的硫原了被氧取代的杂环体系，即5_氧杂1一氮杂双环}4,3,D]辛一2_烯，含有此杂环的抗生素称为氧头抱烯类抗生素，属第三代头泡菌素，相关研究指出:氧头孢烯较相应的头孢烯的抗革兰氏阳性角与阴性菌的活性均有增强，目前的氧头抱烯类抗生素有:拉氧头孢与氟氧头孢等，该类抗生素具有抗菌谱广，对G+菌、G－菌尤其是对甲氧西林耐药的金葡菌(MRSA)有很强抗菌活性，现有的氧头孢烯母核制备工艺操作步骤复杂，转化过程不稳定，制备的成品纯度不高。发明内容[0003]本发明的目的就是为了解决上述问题，提供了一种氧头孢烯母核的制备方法。[0004]术语说明：[0005]氧头孢烯母核，即(6R,7R)-7-[(4-甲基苯甲酰)胺基]-3-氯甲基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯，化学结构式如下：[0006][0007]化合物(Ⅰ)，化学结构式如下：[0008][0009]为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：[0010]一种氧头孢烯母核的制备方法，包括以下制备步骤：[0011](1)、向反应容器中加入化合物(Ⅰ)和有机溶剂，温度控制在0～10℃，搅拌至完全溶解，反应料液呈透明状；[0012](2)、向反应料液中加入过氧化物的二氯甲烷溶液，反应温度控制在0～10℃，反应3CN110003243A说明书2/3页时间为1～4h；[0013](3)、步骤(2)反应完毕后，向反应料液中加入质量分数为15％的硫代硫酸钠水溶液，反应温度控制在0～30℃，反应时间为4h；[0014](4)、步骤(3)反应完毕后，静置分层，萃取得二氯甲烷相，负压蒸馏后，加入结晶溶剂，过滤后得结晶物，将结晶物用结晶溶剂洗涤，烘干后得到氧头孢烯母核。[0015]进一步的，所述化合物(Ⅰ)、过氧化物和硫代硫酸钠的摩尔比为1:(1.3～3):(1.5～5)，优选为1:1.5:3。[0016]进一步的，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿中的的一种或两种。[0017]进一步的，所述结晶溶剂为甲醇、乙醇中的一种或两种。[0018]进一步的，所述过氧化物为过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸中的一种。[0019]本发明所述方法的制备路线如下：[0020][0021]本发明