一种头孢布烯反式异构体的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114702511A(43)申请公布日2022.07.05(21)申请号202210421789.2(22)申请日2022.04.21(71)申请人湖北凌晟药业股份有限公司地址441000湖北省襄阳市襄城区襄城经济开发区(72)发明人黄金果马江波金联明门万辉何健李利珍(74)专利代理机构北京高沃律师事务所11569专利代理师王苗苗(51)Int.Cl.C07D501/04(2006.01)C07D501/12(2006.01)C07D501/22(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图1页(54)发明名称一种头孢布烯反式异构体的制备方法(57)摘要本发明涉及药物相关杂质合成技术领域，提供了一种头孢布烯反式异构体的制备方法。本发明首先对双保护头孢布烯脱保护，然后在一定温度和pH值条件下进行转晶，再通过纯化即可得到高纯度的头孢布烯反式异构体。本发明提供的方法简单高效，成本低，且产品纯度高、收率高，可用于提供大量高品质的杂质对照品，为药品安全使用提供理论依据，对头孢布烯生产过程的质量控制提供有效的数据支持。实施例结果表明，本发明制备的头孢布烯反式异构体纯度为95％以上，摩尔收率为60％以上。CN114702511ACN114702511A权利要求书1/1页1.一种头孢布烯反式异构体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将双保护头孢布烯、Lewis酸和有机溶剂混合进行脱保护反应，反应完成后使用盐酸溶液将反应淬灭，之后进行静置分层，得到水层；在‑10～10℃条件下，将所述水层的pH值调节至2.0～3.5，然后在0～20℃下进行转晶，之后依次进行固液分离、干燥和纯化，得到头孢布烯反式异构体。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述Lewis酸包括无水三氯化铝、四氯化钛和无水三氯化铁中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述Lewis酸与双保护头孢布烯的摩尔比为1:(3～5.3)。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括苯甲醚、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或几种。5.根据权利要求1～4任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述双保护头孢布烯、Lewis酸和有机溶剂混合的方法具体为：将双保护头孢布烯溶解于部分有机溶剂中，得到双保护头孢布烯溶液，将Lewis酸溶解于剩余部分有机溶剂中，得到Lewis酸溶液，然后将所述双保护头孢布烯溶液和Lewis酸溶液混合。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱保护反应的温度为15～30℃，时间为50～80min。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，调节所述水层pH值用试剂为氢氧化钠水溶液。8.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于，调节所述水层的pH值之前，还包括将所述水层进行萃洗，所述萃洗用试剂为二氯甲烷。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述转晶的时间为2～4h。10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述纯化的方法为柱层析纯化，所述柱层析纯化用洗脱试剂为乙腈‑水混合溶剂。2CN114702511A说明书1/6页一种头孢布烯反式异构体的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物相关杂质合成技术领域，尤其涉及一种头孢布烯反式异构体的制备方法。背景技术[0002]头孢布烯(Ceftibuten)，化学名为[6R‑[(6Α,7Β(Z)]]‑7‑[[2‑(2‑氨基‑4‑噻唑基)‑4‑羧基‑1‑氧‑2‑丁烯基]氨基]‑8‑氧‑5‑硫杂‑1‑氮杂二环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑羧酸，其化学结构如下式所示：[0003][0004]头孢布烯(Ceftibuten)是由日本盐野义公司研制的第三代广谱口服头孢菌素，对大多数革兰氏阴性杆菌及部分阳性球菌有较强的抗菌作用，对质粒介导的β‑内酰胺酶高度稳定，且具有抗生素后效应，具有抗菌谱广、抗菌活性强、生物利用度高等特点，用于治疗由敏感菌株引起的各种感染，包括上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿系统感染、肠炎和胃肠炎等。[0005]杂质是活性药物成分(API)或药品制剂中不希望存在的化学成分，它们可能来源于API或药品制剂的生产过程，也可能来源于原料药的储存过程；它们可能是已知、未知、挥发或不挥发的化合物，其来源包括原料、中间体、意外副产物和降解产物；它们也可能来自于对映体间的消旋或污染。所有这些情况下产生的杂质都有可能导致不良的生物活性或毒性。原料药中各种杂质的含量决定了最终成品药物的安全性。因此，杂质的鉴定、定量、定性和控制已成为药物开发过程的关键组成部分。[0006]头孢布烯反式异构体作为一种在合成、储存、运输的过程中均会引入的一种杂质，是质量控制中需要研究的重要杂质。但是，目前该杂质缺少较为成熟的获取方法。