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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109369611A(43)申请公布日2019.02.22(21)申请号201811333087.9(22)申请日2018.11.09(71)申请人上海毕得医药科技有限公司地址201203上海市杨浦区军工路1076号031幢A50室(72)发明人陈华郦荣浩康治军(74)专利代理机构上海伯瑞杰知识产权代理有限公司31227代理人胡永宏(51)Int.Cl.C07D333/22(2006.01)C07D333/38(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图2页(54)发明名称一种4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法(57)摘要本发明公开了一种4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法,以噻吩-2-羰基衍生物为原料,与三氯异氰尿酸和三氯化铝进行反应,分液,浓缩得4-氯噻吩-2-羰基衍生物。本发明为一步反应,收率不低于80%,提高收率的同时减少生产工序,降低成本;所用原料和试剂易得,反应条件温和,后处理及纯化易于操作,可以大规模生产。CN109369611ACN109369611A权利要求书1/1页1.4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法,其特征在于,反应式如式(Ⅰ)所示:其中,R选自氢、烷基或羟基;所述的合成方法包括:将反应原料噻吩-2-羰基衍生物(Sm1)和三氯异氰尿酸(Sm2)溶于有机溶剂中,在10-15℃条件下分批加入三氯化铝,反应2-3小时后用稀盐酸淬灭反应,分液,有机相浓缩,得4-氯噻吩-2-羰基衍生物;其中,所述噻吩-2-羰基衍生物和所述三氯异氰尿酸的摩尔比为1:0.33-0.5;所述噻吩-2-羰基衍生物和所述三氯化铝的摩尔比为1:4-10。2.根据权利要求1所述的4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法,其特征在于,所述4-氯噻吩-2-羰基衍生物包括2-乙酰基-4-氯噻吩、2-醛基-4-氯噻吩或4-氯噻吩-2-甲酸。3.根据权利要求2所述的4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法,其特征在于,所述2-乙酰基-4-氯噻吩或所述2-醛基-4-氯噻吩经过所述有机相浓缩后还包括蒸馏;所述4-氯噻吩-2-甲酸经过所述有机相浓缩后还包括PE打浆。4.根据权利要求1所述的4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法,其特征在于,所述的反应式(Ⅰ)中,R为CH3。5.根据权利要求1所述的4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法,其特征在于,所述的反应原料中所述噻吩-2-羰基衍生物和所述三氯异氰尿酸的摩尔比为1:0.4。6.根据权利要求1所述的4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法,其特征在于,所述的反应原料中所述噻吩-2-羰基衍生物和所述三氯化铝的摩尔比为1:5。7.根据权利要求1所述的4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法,其特征在于,所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷中的一种。8.根据权利要求1或7所述的4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法,其特征在于,所述的有机溶剂为二氯甲烷。2CN109369611A说明书1/4页一种4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法技术领域[0001]本发明属于药物中间体合成技术领域,具体涉及一种4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法。背景技术[0002]噻吩衍生物用于抗生素时疗效比苯基同系物好,被广泛用于消炎镇痛药和抗菌素,其中,4-氯噻吩-2-羰基衍生物还用于心血管药、降血脂药、抗溃疡药、血小板凝集抑制剂、心血管舒张药、凝血酶、5-脂氧含酶抑制剂等多种医药产品的有机中间体。[0003]目前,4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法主要用噻吩-2-羰基衍生物通过氯气在四氯化碳溶液中在三氯化铝作用下反应,得到4-氯噻吩-2-羰基衍生物和4,5-二氯噻吩2-羰基衍生物的混合物,再用铁粉乙酸还原得到4-氯噻吩-2-羰基衍生物。这种方法因为加入氯气,有剧毒且强助燃,污染环境且存在潜在危险。另外,氯气当量不好控制导致存在二氯副产物,需要经铁粉乙酸再还原得到4-氯噻吩-2-羰基衍生物,为两步法反应,增加反应工序,后处理成本较高,收率也不高,经济效益和环境影响都存在问题。发明内容[0004]鉴于此,本发明的目的在于提供一种4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法,提供一种氯气的替代物,降低生产对环境的危害性,减少反应步骤,提高收率,降低成本。[0005]本发明的上述目的通过以下技术方案来实现:[0006]4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法,反应式如式(Ⅰ)所示:[0007][0008]其中,R选自氢、烷基或羟基;[0009]所述的合成方法包括:将反应原料噻吩-2-羰基衍生物(Sm1)和三氯异氰尿酸(Sm2)溶于有机溶剂中,在10-15℃条件下分批加入三氯化铝,反应2-3小时后用稀盐酸淬灭反应,分液,有机相浓缩,得4-氯噻吩-2-羰基衍生物;其中:[0010