一种合成3-氯-噻吩[2,3,-b]吡啶衍生物的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111499654A(43)申请公布日2020.08.07(21)申请号201910089828.1(22)申请日2019.01.30(71)申请人南通诺泰生物医药技术有限公司地址226133江苏省南通市海门市临江镇洞庭湖路100号(72)发明人徐安佗邹德峰周宁(51)Int.Cl.C07D495/04(2006.01)权利要求书3页说明书8页(54)发明名称一种合成3-氯-噻吩[2,3,-b]吡啶衍生物的方法(57)摘要本发明提供了一种合成3-氯-噻吩[2,3,-b]吡啶衍生物的方法，所述方法通过一步反应由3-炔基吡啶衍生物在含吡啶或吡啶衍生物的溶剂中反应，直接获得目标产物；反应步骤大大简化，收率显著提高，非常适合产业化使用。CN111499654ACN111499654A权利要求书1/3页1.一种化合物NT02的制备方法，包括，将化合物NT01与二氯亚砜反应，转化成化合物NT02，其特征在于，反应溶剂选自吡啶，C1～6烷基取代的吡啶，C1～6烷基取代的氨基吡啶，卤代烃，或其混合液；其中，R1，R2，R3，R4独立的选自H，C1-10的直链或者支链烷基，C1-10烷氧基，环烷基，芳基，杂环基团，卤素，羟基，含保护基的羟基，氨基，含保护基的氨基，羧基，酯基，硝基，氰基，醛基，乙烯基，烯丙基；或者R1与R2相连接与苯环上临近的两个碳原子共同形成含4～6个碳原子的环，R3选自H，C1-10的直链或者支链烷基，环烷基，芳基，杂环基团，卤素，羟基，含保护基的羟基，氨基，含保护基的氨基，羧基，酯基，硝基，氰基，醛基，乙烯基，烯丙基；或者R2与R3相连接相连接与苯环上临近的两个碳原子共同形成含4～6个碳原子的环，R1独立的选自H，C1-10的直链或者支链烷基，环烷基，芳基，杂环基团，卤素，羟基，含保护基的羟基，氨基，含保护基的氨基，羧基，酯基，硝基，氰基，醛基，乙烯基，烯丙基。2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述溶剂选自吡啶，2-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，4-二甲氨基吡啶，二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷或其混合物。3.根据权利要求1～2任一项所述方法，其特征在于，当溶剂选自二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷或其混合物时，反应过程中需要向反应体系中加入添加剂，所述添加剂为吡啶，2-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，4-二甲氨基吡啶或其混合液。4.根据权利要求3所述方法，其特征在于，添加剂用量为化合物NT01的1～20摩尔当量，优选5～10摩尔当量。5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，氯化亚砜与化合物NT01的摩尔比为1～10:1；优选，氯化亚砜与化合物NT01的摩尔比为2～5:1。6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，反应温度为20-100℃，优选50-80℃；反应时间为2-16小时，优选3-8小时。7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述化合物NT01具有如下结构：其中R4为H，C1-10的直链或者支链烷基，环烷基，芳基，杂环基团，甲氧基甲基，乙氧基甲基，羧基，C1-10的直链或者支链烷氧基羰基，苄氧基羰基，C1-10的直链或者支链烷基羰基，苯2CN111499654A权利要求书2/3页基羰基，2,5-二氯苯基羰基，2,6-二氯苯基羰基，2,6-二氯苯基-4-氟苯基羰基，醛基，或氰基。8.根据权利要求7所述方法，其特征在于，分别将反应底物：NT01a，NT01b，NT01c，NT01d，NT01e，NT01f与二氯亚砜反应，分别制备成化合物NT02a，NT02b，NT02c，NT02d，NT02e，NT02f：其特征在于，所述溶剂选自吡啶，2-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，4-二甲氨基吡啶，二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷或其混合物，氯化亚砜与反应底物的摩尔比为1～10:1。3CN111499654A权利要求书3/3页9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，当溶剂选自二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷或其混合物时，反应过程中需要向反应体系中加入添加剂，所述添加剂为吡啶，2-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，4-二甲氨基吡啶或其混合液；其中添加剂用量为底物的1～20摩尔当量，优选5～10摩尔当量。10.根据权利要求8～9任一项所述方法，其特征在于，反应温度为20～100℃，优选50～80℃；反应时间为2～16小时，优选3～8小时。4CN111499654A说明书1/8页一种合成3-氯-噻吩[2,3,-b]吡啶衍生物的方法技术领域[0001]本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种合成3-氯-噻吩[2,3,-b]吡啶衍生物的方法。背景技术[0002]吲哚是一种重要化学结构,存在于众多的天然产物和药物分子中。噻吩[2,3,-b]吡啶作为吲哚的电子等排体，在药