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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110317189A(43)申请公布日2019.10.11(21)申请号201910654512.2(22)申请日2019.07.19(71)申请人安徽中羰碳一工业技术有限责任公司地址230000安徽省合肥市蜀山区经济开发区湖光路自主创新产业基地三期(南区)C座15层1520(72)发明人马青松苏健邹康龙刘娇刘显伟(74)专利代理机构合肥市长远专利代理事务所(普通合伙)34119代理人程笃庆(51)Int.Cl.C07D333/38(2006.01)权利要求书1页说明书3页附图1页(54)发明名称一种以噻吩-2-甲酸为原料合成5-氯噻吩-2-甲酸的方法(57)摘要本发明公开了一种以噻吩-2-甲酸为原料合成5-氯噻吩-2-甲酸的方法。本发明以噻吩-2-甲酸作为底物,三氯异氰尿酸作为氯化剂,在酸性条件下进行取代反应生成5-氯噻吩-2-甲酸。本发明的方法简洁,操作简便,产品收率高,便于工业化生产,原料便宜,使用广泛,具有极高的生产应用价值。CN110317189ACN110317189A权利要求书1/1页1.一种以噻吩-2-甲酸为原料合成5-氯噻吩-2-甲酸的方法,其特征在于,包括下述步骤:以噻吩-2-甲酸作为底物,三氯异氰尿酸作为氯化剂,在酸性条件下进行取代反应生成5-氯噻吩-2-甲酸。2.根据权利要求1所述的以噻吩-2-甲酸为原料合成5-氯噻吩-2-甲酸的方法,其特征在于,所述取代反应在以酸、酸的水溶液或者酸与惰性溶剂的混合液作为溶剂的条件下进行。3.根据权利要求1或2所述的以噻吩-2-甲酸为原料合成5-氯噻吩-2-甲酸的方法,其特征在于,所述噻吩-2-甲酸与三氯异氰尿酸的摩尔比为1:(0.3~3.5)。4.根据权利要求2所述的以噻吩-2-甲酸为原料合成5-氯噻吩-2-甲酸的方法,其特征在于,所述噻吩-2-甲酸与溶剂的质量比为1:(0.5~10.5)。5.根据权利要求4所述的以噻吩-2-甲酸为原料合成5-氯噻吩-2-甲酸的方法,其特征在于,以酸的水溶液或者酸与惰性溶剂的混合液作为溶剂时,酸与水或者酸与惰性溶剂的摩尔比为(0.5~11.8):1。6.根据权利要求2或4所述的以噻吩-2-甲酸为原料合成5-氯噻吩-2-甲酸的方法,其特征在于,所述酸为硫酸、盐酸、磷酸、三氟乙酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸中的任意一种,优选地,所述酸为硫酸。7.根据权利要求2或4所述的以噻吩-2-甲酸为原料合成5-氯噻吩-2-甲酸的方法,其特征在于,所述惰性溶剂为硝基苯,二氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿,全氟烷烃中的一种或几种的混合。8.根据权利要求1-7中任一项所述的以噻吩-2-甲酸为原料合成5-氯噻吩-2-甲酸的方法,其特征在于,所述反应温度为-5~30℃。9.根据权利要求1-8中任一项所述的以噻吩-2-甲酸为原料合成5-氯噻吩-2-甲酸的方法,其特征在于,具体包括:将浓硫酸加入反应器中,降温至0℃后加入噻吩-2-甲酸,-5~5℃条件下分批加入三氯异氰尿酸进行取代反应,3~5h内加完,监控反应到达终点,得到5-氯噻吩-2-甲酸。10.根据权利要求1-9中任一项所述的以噻吩-2-甲酸为原料合成5-氯噻吩-2-甲酸的方法,其特征在于,还包括反应后处理,所述反应后处理包括将反应完成后的反应液加入冰水中析晶,过滤,水洗得到粗品,将粗品再溶于有机溶剂中后水洗,浓缩,重结晶,得到纯品,优选地,所述有机溶剂为二氯甲烷。2CN110317189A说明书1/3页一种以噻吩-2-甲酸为原料合成5-氯噻吩-2-甲酸的方法技术领域[0001]本发明涉及化工医药中间体技术领域,尤其涉及一种以噻吩-2-甲酸为原料合成5-氯噻吩-2-甲酸的方法。背景技术[0002]5-氯噻吩-2-甲酸是合成利伐沙班的一个中间体,利伐沙班是全球第一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药,产品适应症范围广,所属治疗领域市场容量大,在中国将成为继氯吡格雷之后新一代口服抗凝血药产品之星。[0003]目前5-氯噻吩-2-甲酸的合成方法基本有以下:[0004]1、中国专利CN109422720A使用2-氯噻吩作为原料,甲酰化生成5-氯噻吩-2-甲醛,然后再氧化生成5-氯噻吩-2-甲酸,合成路线为:[0005][0006]该发明步骤复杂,所用到的甲酰化试剂易水解,磷酸废水处理量大,不利于环保。[0007]2、专利文献RSCAdvances2014,4(26),13430-13433中使用2-氯噻吩为原料与LDA和二氧化碳反应,然后再进行酸化后得到5-氯噻吩-2-甲酸。[0008]反应路线:[0009][0010]该发明中使用到的LDA腐蚀性大,价格高,使用条件苛刻,不利于放大生产。[0011]综上所述,目前的5-氯噻吩-2