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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111072628A(43)申请公布日2020.04.28(21)申请号201911396838.6(22)申请日2019.12.30(71)申请人四川伊诺达博医药科技有限公司地址620000四川省眉山市经济开发区新区西部药谷玉兰路13号(72)发明人付清泉万华刘正超陈志勇陈俊利肖萍张菊华(74)专利代理机构成都高远知识产权代理事务所(普通合伙)51222代理人李高峡张娟(51)Int.Cl.C07D333/28(2006.01)权利要求书1页说明书3页附图2页(54)发明名称一种合成2-乙酰基-4-氯噻吩的方法(57)摘要本发明提供了一种合成2-乙酰基-4-氯噻吩的方法,它包括如下步骤:将2-乙酰基噻吩溶于溶剂中,加入氯化剂和路易斯酸,反应,即得;所述氯化剂为N-氯代丁二酰亚胺。该方法操作简单,合成的2-乙酰基-4-氯噻吩收率高,纯度高,可高达99.66%,原料转化率高,副产物少。同时该方法合成过程中使用固体N-氯代丁二酰亚胺作为氯化剂,该氯化剂成本低、绿色环保、使用方便、用量易控制。因此,本发明合成2-乙酰基-4-氯噻吩的方法还具有成本低,对环境友好的优势,适合工业化放大生产,具有良好的市场前景。CN111072628ACN111072628A权利要求书1/1页1.一种合成2-乙酰基-4-氯噻吩的方法,其特征在于:它包括如下步骤:将2-乙酰基噻吩溶于溶剂中,加入氯化剂和路易斯酸,反应,即得;所述氯化剂为N-氯代丁二酰亚胺。2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述2-乙酰基噻吩、氯化剂和路易斯酸的摩尔比为1:(1~3):(2~5);所述2-乙酰基噻吩和溶剂的质量体积比为1:(8~15)(g:mL)。3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于:所述2-乙酰基噻吩、氯化剂和路易斯酸的摩尔比为1:2:3;所述2-乙酰基噻吩和溶剂的质量体积比为1:10(g:mL)。4.根据权利要求1~3任一项所述的方法,其特征在于:所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环;优选地,所述溶剂为二氯甲烷。5.根据权利要求1~3任一项所述的方法,其特征在于:所述路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、氯化锌或三氟化硼;优选地,所述路易斯酸为三氯化铝或氯化锌。6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述加入氯化剂和路易斯酸为加入路易斯酸搅拌溶解后,再加入氯化剂。7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述反应为0~100℃反应5~10h。8.根据权利要求7所述的方法,其特征在于:所述反应为室温反应6~7h。9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述反应完成后要将产物提纯,步骤如下:将反应液倒入冷水中,分液,萃取有机相,干燥,过滤,滤液浓缩至干,得粗品,将粗品减压蒸馏,即可。10.根据权利要求9所述的方法,其特征在于:所述萃取有机相为用水萃取2次;和/或,所述干燥为无水硫酸钠干燥。2CN111072628A说明书1/3页一种合成2-乙酰基-4-氯噻吩的方法技术领域[0001]本发明属于化学药物合成领域,具体涉及一种合成2-乙酰基-4-氯噻吩的方法。背景技术[0002]2-乙酰基-4-氯噻吩是Avatrombopag(阿伐曲泊帕)的重要中间体。Avatrombopag是一种口服血小板生成素(TPO)受体激动剂,可刺激骨髓祖细胞中巨核细胞的增殖和分化,从而增加血小板的产生。Avatrombopag最早由日本安斯泰来制药集团研制,几经授权,最后由美国Dova制药公司的子公司AkaRx制药公司完成新药研制。于2018年5月23日获美国FDA批准上市,商品名为Doptelet,用于患有血小板减少症并拟接受医疗或牙科手术的成人慢性肝病(CLD)患者。血小板计数降低及需要手术的慢性肝病患者的出血风险增加,Doptelet证明可以安全地增加血小板计数。这款药物可以降低或消除血小板输注的需求,从而避免相关的感染风险及其它副作用。[0003]目前,合成2-乙酰基-4-氯噻吩的常用方法是用2-乙酰基噻吩通过氯化反应得到,但是目前报道的氯化剂都是氯气。氯气是剧毒气体,有强烈刺激性气味,且具有助燃性,因此潜在危险大并且污染环境。此外,是用氯气作为氯化剂,当量不好控制,导致二取代的副产物较多,后处理难以纯化分离,产品纯度不高,收率低。[0004]专利CN109369611A对其进行改进,使用三氯异氰尿酸作为氯化剂合成2-乙酰基-4-氯噻吩。但是三氯异氰尿酸存在成本高、产物中二氯副产物含量高、原料浪费量较大、产品纯度低等缺点,不利于工业化生产。[0005]因此,寻找一种操作简单,收率、纯度高,成本低,绿色环保的合成2-乙酰基-4-氯噻吩的方法