一种2-氯噻吩-5-甲酸的合成方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115557928A(43)申请公布日2023.01.03(21)申请号202211308456.5(22)申请日2022.10.25(71)申请人浙江燎原药业股份有限公司地址317016浙江省台州市化学原料药基地临海园区(72)发明人蒋冠军王小强黄智慧(74)专利代理机构杭州天正专利事务所有限公司33201专利代理师黄美娟朱思兰(51)Int.Cl.C07D333/38(2006.01)权利要求书2页说明书5页附图2页(54)发明名称一种2-氯噻吩-5-甲酸的合成方法(57)摘要本发明公开了一种2‑氯噻吩‑5‑甲酸的合成方法：噻吩‑2‑甲酸与乙醇在浓硫酸作用下，经酯化反应生成噻吩‑2‑甲酸乙酯；噻吩‑2‑甲酸乙酯在二氯甲烷、N,N‑二甲基甲酰胺体系中，与磺酰氯进行氯化反应生成2‑氯噻吩‑5‑甲酸乙酯；2‑氯噻吩‑5‑甲酸乙酯在碱性物质作用下进行水解反应，生成2‑氯噻吩‑5‑甲酸；本发明以噻吩‑2‑甲酸为原料，经过酯化，氯化，水解，得到2‑氯噻吩‑5‑甲酸，本发明方法新型，操作简单，原辅料便宜易得，反应温和、选择性高，产品收率和纯度高，“三废”量少，更环保，适合放大生产；CN115557928ACN115557928A权利要求书1/2页1.一种2‑氯噻吩‑5‑甲酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)噻吩‑2‑甲酸与乙醇在浓硫酸作用下，经酯化反应生成噻吩‑2‑甲酸乙酯；(2)噻吩‑2‑甲酸乙酯在二氯甲烷、N,N‑二甲基甲酰胺体系中，与磺酰氯进行氯化反应生成2‑氯噻吩‑5‑甲酸乙酯；(3)2‑氯噻吩‑5‑甲酸乙酯在碱性物质作用下进行水解反应，生成2‑氯噻吩‑5‑甲酸；反应方程式如下：2.如权利要求1所述的2‑氯噻吩‑5‑甲酸的合成方法，其特征在于，步骤(1)的操作方法为：将噻吩‑2‑甲酸与乙醇混合，滴加浓硫酸，滴毕，升温至75～85℃反应6～10h，之后经后处理，得到噻吩‑2‑甲酸乙酯。3.如权利要求2所述的2‑氯噻吩‑5‑甲酸的合成方法，其特征在于，所述噻吩‑2‑甲酸与乙醇的质量比为1:2～5。4.如权利要求2所述的2‑氯噻吩‑5‑甲酸的合成方法，其特征在于，所述噻吩‑2‑甲酸与浓硫酸的质量比为1:0.05～0.15。5.如权利要求2所述的2‑氯噻吩‑5‑甲酸的合成方法，其特征在于，所述后处理的方法为：反应结束后，反应液减压蒸干，加水，用液碱调pH＝7～7.5，甲基叔丁基醚萃取，萃取液蒸除溶剂并干燥，得到噻吩‑2‑甲酸乙酯。6.如权利要求1所述的2‑氯噻吩‑5‑甲酸的合成方法，其特征在于，步骤(2)的操作方法为：将噻吩‑2‑甲酸乙酯、二氯甲烷和N,N‑二甲基甲酰胺混合，升温至35～39℃，滴加磺酰氯，滴毕，保温反应12～18h，之后减压蒸干，得到2‑氯噻吩‑5‑甲酸乙酯。7.如权利要求6所述的2‑氯噻吩‑5‑甲酸的合成方法，其特征在于，所述噻吩‑2‑甲酸乙酯与二氯甲烷、N,N‑二甲基甲酰胺的质量比为25:100～300:0.15～1.15。8.如权利要求6所述的2‑氯噻吩‑5‑甲酸的合成方法，其特征在于，所述噻吩‑2‑甲酸乙酯与磺酰氯的摩尔比为1:1.21～3.58。9.如权利要求2所述的2‑氯噻吩‑5‑甲酸的合成方法，其特征在于，步骤(3)的操作方法为：将2‑氯噻吩‑5‑甲酸乙酯与碱性物质的水溶液混合，在30～80℃下反应4～10h，之后加2CN115557928A权利要求书2/2页入活性炭，搅拌1～2h，过滤，滤液降至室温，用精制盐酸调pH＝0.5～2.5，降温至5～15℃搅拌2h，过滤，滤饼烘干，得到2‑氯噻吩‑5‑甲酸。10.如权利要求9所述的2‑氯噻吩‑5‑甲酸的合成方法，其特征在于，所述碱性物质的水溶液为15～18wt％氢氧化钠的水溶液；碱性物质的水溶液与2‑氯噻吩‑5‑甲酸乙酯的质量比为4～6:1。3CN115557928A说明书1/5页一种2‑氯噻吩‑5‑甲酸的合成方法技术领域[0001]本发明涉及一种2‑氯噻吩‑5‑甲酸的合成方法，属于药物合成技术领域。背景技术[0002]2‑氯噻吩‑5‑甲酸为抗凝血药利伐沙班的一个重要的中间体。利伐沙班是由拜耳和强生公司联合开发的一种口服Xa因子直接抑制剂，对游离和结合Xa因子都有着高度选择性和竞争性的抑制作用，通过临床试验表明利伐沙班的药学参数和药代动力学较少和其他药物发生相互作用，并且它很少受到给药者年龄、性别等因素的影响，是一种优秀的口服抗凝血药。[0003]2‑氯噻吩‑5‑甲酸的合成方法从起始原料的选择不同，主要以2‑氯噻吩或噻吩‑2‑甲酸为起始原料的合成方法。[0004]以2‑氯噻吩为原料的合成方法，先酰化，再氧化制备得到2‑氯噻吩‑5‑甲酸。中国专利CN109422720A以2‑氯噻吩为原料，