一种奥司他韦的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115850102A(43)申请公布日2023.03.28(21)申请号202211706904.7C07D203/26(2006.01)(22)申请日2022.12.29(71)申请人浙江工业大学地址310014浙江省杭州市拱墅区潮王路18号(72)发明人张兴贤冯文超钱宏杰(74)专利代理机构杭州天正专利事务所有限公司33201专利代理师黄美娟黄竞云(51)Int.Cl.C07C227/18(2006.01)C07C227/16(2006.01)C07C227/08(2006.01)C07C229/48(2006.01)C07D203/02(2006.01)权利要求书2页说明书11页(54)发明名称一种奥司他韦的制备方法(57)摘要本发明提供一种奥司他韦的制备方法，该法不需要使用贵金属催化脱除氮上保护基，反应条件温和、操作简便、步骤少、成本低、收率高，该法以(1aR，5aR，5R)‑1‑(2‑甲基丙‑2‑基)‑5‑(1‑乙基丙氧基)‑1a,2,5,5a‑四氢苯并[1,2]氮杂环丙烷‑3‑甲酸乙酯为起始原料，经历开环、N‑乙酰化反应，最后脱除叔丁基和对甲氧基苄基保护基，制得奥司他韦。CN115850102ACN115850102A权利要求书1/2页1.一种奥司他韦的制备方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：S1：化合物(Ⅳ)、双(4‑甲氧基苄基)胺、酸催化剂在有机溶剂S1中、50～150℃下搅拌反应10～30h，反应结束后，所得反应液S1经后处理S1得到化合物(Ⅴ)；所述的化合物(Ⅳ)、双(4‑甲氧基苄基)胺与酸催化剂的物质的量之比为1.0：1.0～2.0：1.0～2.0；所述的酸催化剂为苯磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐中一种或两种以上的混合物；S2：步骤S1所得的化合物(Ⅴ)在有机溶剂S2中搅拌溶解，0℃～5℃下滴加乙酰化试剂、碱性物质，滴毕，在0～100℃搅拌反应1～3h，反应结束后，所得反应液S2经后处理S2得到化合物(Ⅵ)；所述的化合物(Ⅴ)、乙酰化试剂与碱性物质的物质的量之比为1.0：1.0～2.5：1.0～3.0；所述碱性物质为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、三丁胺、三辛胺、2,6‑二甲基吡啶中一种或两种以上的混合物；所述乙酰化试剂为乙酰氯或醋酐；S3：步骤S2所得的化合物(Ⅵ)、酸性试剂在有机溶剂S3中、30～150℃下搅拌反应0.5～2h，反应结束后，所得反应液S3经后处理S3得到化合物(Ⅶ)；所述的化合物(Ⅵ)与酸性试剂的物质的量之比为1.0：2.0～20.0；所述的酸性试剂为三氟乙酸、氯化氢气体中一种或两种；S4：步骤S3所得的化合物(Ⅶ)与2，3‑二氯‑5，6‑二氰基对苯醌在溶剂S4中搅拌，在0～60℃下反应0.5～4h，所得反应液S4经后处理S4得到化合物(Ⅰ)；2CN115850102A权利要求书2/2页所述的化合物(Ⅶ)与所述2，3‑二氯‑5，6‑二氰基对苯醌的物质的量之比为1.0：2.0～3.0；所述的溶剂S4为水与二氯甲烷的混合溶剂，水与二氯甲烷的体积比为1：5～10。2.根据权利要求1所述的奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述的有机溶剂S1为1，2‑二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈、1，4‑二氧六环中的一种或两种以上的混合溶剂；所述的有机溶剂S1的体积以化合物(Ⅳ)的质量计为2～5mL/g。3.根据权利要求1所述的奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述后处理S1为：将所述反应液S1降至室温后，滴加10wt％氢氧化钠溶液S1搅拌，静置分液，所得有机相水洗，浓缩，得棕色油状物，以体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，进行柱层析分离，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅴ)。4.根据权利要求3所述的奥司他韦的制备方法，其特征在于：所述氢氧化钠溶液S1所含氢氧化钠与所述酸催化剂的物质的量之比为1.0～1.5:1。5.根据权利要求1所述的奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤S2中所述的有机溶剂S2为二氯甲烷、1，2‑二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈、1，4‑二氧六环中的一种或两种以上的混合溶剂；所述的有机溶剂S2的体积以化合物(Ⅴ)的质量计为2～5mL/g。6.根据权利要求1所述的奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤S2中所述后处理S2为：向所述反应液S2中加入水，分液，所得水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，所得有机相水洗、浓缩，得红棕色油状物，以体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析分离，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅵ)。7.根据权利要求1所述的奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤S3中所述的有机溶剂S3为1，2‑二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈、1，4