一种奥司他韦的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114539088A(43)申请公布日2022.05.27(21)申请号202210185372.0C07D203/26(2006.01)(22)申请日2022.02.28(71)申请人浙江工业大学地址310014浙江省杭州市拱墅区潮王路18号(72)发明人张兴贤钱宏杰(74)专利代理机构杭州天正专利事务所有限公司33201专利代理师黄美娟(51)Int.Cl.C07C231/12(2006.01)C07C231/08(2006.01)C07C233/52(2006.01)C07C227/04(2006.01)C07C229/48(2006.01)权利要求书3页说明书10页(54)发明名称一种奥司他韦的制备方法(57)摘要本发明提供一种反应条件温和、操作简便、步骤少、成本低、收率高的奥司他韦的制备方法，该法以(1S，5R，6S)‑5‑(戊烷‑3‑基氧基)‑7‑氧杂双环[4.1.0]庚‑3‑羧酸乙酯为起始原料，经环氧开环、磺酰化、合环形成氮丙啶化合物，再经脱除保护基、乙酰化、氮丙啶开环，最后脱除保护基制得奥司他韦。CN114539088ACN114539088A权利要求书1/3页1.一种奥司他韦的制备方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：步骤A：将卤化镁和对甲氧基苄胺于有机溶剂A1中搅拌均匀得到混合液A；将化合物(II)溶于有机溶剂A2后滴加到所述混合液A中，在30～100℃下反应2～10h，反应结束后，所得反应液A经后处理A，得到化合物(III)；所述的化合物(II)、对甲氧基苄胺与卤化镁的物质的量之比为1.0：1.0～2.0：0.05～1.0；步骤B：将步骤A所述的化合物(III)溶于有机溶剂B，滴加磺酰化试剂，在‑10～10℃下反应1～5h，滴加缚酸剂，继续反应1～5h，反应结束后，所得反应液B经后处理B，得到化合物(Ⅳ)；所述的化合物(III)、磺酰化试剂与缚酸剂的物质的量之比为1.0：1.0～2.0：1.0～3.0；所述磺酰化试剂为磺酰氯或三氟甲基磺酸酐；所述的磺酰氯为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲基磺酰氯、三氟甲基磺酸酐中的一种；所述的缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、三丁胺、三辛胺、2,6‑二甲基吡啶中一种或两种以上的混合物；步骤C：将步骤B所述的化合物(Ⅳ)与2，3‑二氯‑5，6‑二氰基对苯醌C(DDQ)在溶剂C中搅拌，在0～60℃下反应1～6h，反应结束后，所得反应液C经后处理C，得到化合物(Ⅴ)；所述的化合物(Ⅳ)与所述2，3‑二氯‑5，6‑二氰基对苯醌C的物质的量之比为1.0：1.0～2.0；所述的溶剂C为水与二氯甲烷的混合溶剂，且水与二氯甲烷的体积比为1：5～10；步骤D：将步骤C所述的化合物(Ⅴ)、乙酸酐、碱性物质混合搅拌，在50～120℃下反应2～8h，反应结束后，所得反应液D经后处理D，得到化合物(Ⅵ)；2CN114539088A权利要求书2/3页所述的化合物(Ⅴ)、乙酸酐与碱性物质的物质的量之比为1.0：1.0～2.0：1.0～2.0；所述碱性物质为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6‑二甲基吡啶，碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠中一种或两种以上的混合物；步骤E：将步骤D所述的化合物(Ⅵ)、对甲氧基苄胺、酸催化剂在有机溶剂E中搅拌，在50～200℃下反应6～12h，反应结束后，所得反应液E经后处理E，得到化合物(Ⅶ)；所述的化合物(Ⅵ)、对甲氧基苄胺与酸催化剂的物质的量之比为1.0：1.0～2.0：1.0～2.0；所述的酸催化剂为苯磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐中一种或两种以上的混合物；步骤F：将步骤E所述的化合物(Ⅶ)与2，3‑二氯‑5，6‑二氰基F对苯醌在溶剂F中搅拌，在0～60℃下反应1～6h，反应结束后，所得反应液F经后处理F，得到化合物(Ⅰ)；所述的化合物(Ⅶ)与所述2，3‑二氯‑5，6‑二氰基对苯醌F的物质的量之比为1.0：1.0～2.0；所述的溶剂F为水与二氯甲烷的混合溶剂，且水与二氯甲烷的体积比为1：5～10。2.如权利要求1所述的奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤A中所述有机溶剂A1、有机溶剂A2各自独立为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1，4‑二氧六环。3.如权利要求1所述的奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤A中所述有机溶剂A1的体积以所述对甲氧基苄胺的质量计为5～8mL/g；所述有机溶剂A2的体积以化合物(II)的质量计为2～5mL/g。4.如权利要求1所述的奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤A中所述后处理A的方法为：将所述反应液A降至室温后，加入10wt％柠檬酸水溶液搅拌，静置分液，得到有机相和水相，水相用甲苯萃取，合并有机相，水洗，浓缩有机相，得黄色油状物，以体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗