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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109824755A(43)申请公布日2019.05.31(21)申请号201910280094.5(22)申请日2019.04.09(71)申请人湖南华腾制药有限公司地址410205湖南省长沙市岳麓区麓谷企业广场E1栋(72)发明人陈毅征金艳娟蒋江平许慧张安林(51)Int.Cl.C07K5/062(2006.01)C07K1/06(2006.01)C07K1/02(2006.01)权利要求书1页说明书10页附图1页(54)发明名称N-叔丁氧羰基-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸甲酯的生产方法(57)摘要本发明涉及N-叔丁氧羰基-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸甲酯(N-Boc-L-Leu-L-Phe-OMe)的生产方法,此法包括使2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)溶液与N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸(N-Boc-L-Leu)溶液同步连续泵入第一微反应器中在线生产活化酯,然后在线生产的活化酯与L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(L-Phe-OMe•HCl)溶液同步连续泵入第二微反应器中进行成肽反应。本发明用于生产N-叔丁氧羰基-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸甲酯,优化条件下原料L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐转化完全,产品N-叔丁氧羰基-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸甲酯收率大于99.5%。本发明具有反应时间短、原料消耗少、收率高、过程连续等优点。CN109824755ACN109824755A权利要求书1/1页1.一种N-叔丁氧羰基-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸甲酯的生产方法,步骤如下:(a)使2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐溶液与N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸溶液同步泵入第一微反应器中在线生产活化酯;其中2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐与N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸的摩尔比为(1-1.2):1,第一微反应器控温30℃-60℃;(b)使在线生产的活化酯继续与L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶液同步泵入第二微反应器中进行成肽反应生产N-叔丁氧羰基-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸甲酯;其中N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸与L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为(1-1.2):1,第二微反应器控温30℃-60℃。2.如权利要求1所述的N-叔丁氧羰基-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸甲酯的生产方法,所述2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐溶液中,2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐的摩尔浓度为0.5mol/L-4.3mol/L,N,N-二异丙基乙胺的摩尔浓度与2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐的摩尔浓度相同,溶剂为DMF;所述N-叔丁氧羰基-L-亮氨酰溶液中,N-叔丁氧羰基-L-亮氨酰的摩尔浓度为0.5mol/L-3.6mol/L,N,N-二异丙基乙胺的摩尔浓度与N-叔丁氧羰基-L-亮氨酰的摩尔浓度相同,溶剂为DMF;所述的L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶液中,L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的摩尔浓度为0.5mol/L-3mol/L,溶剂为DMF。3.如权利要求1所述的N-叔丁氧羰基-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸甲酯的生产方法,步骤(a)中所述的第一微反应器流体停留时间为0.5min-5min,步骤(b)中所述的第二微反应器流体停留时间为1min-10min。4.如权利要求1或权利要求3所述的N-叔丁氧羰基-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸甲酯的生产方法,其特征在于,所述第一微反应器和所述第二微反应器的水力直径均为0.1mm-30mm;所述第一微反应器和所述第二微反应器的内部流体流动通道的总体积均为0.2ml-100ml。5.如权利要求4所述的N-叔丁氧羰基-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸甲酯的生产方法,其特征在于,所述第一微反应器和所述第二微反应器的水力直径均为0.3mm-3mm。6.如权利要求4所述的N-叔丁氧羰基-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸甲酯的生产方法,其特征在于,所述第一微反应器和所述第二微反应器内部流体流动通道的总体积均为0.2ml-20ml。7.如权利要求1或权利要求3所述的N-叔丁氧羰基-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸甲酯的生产方法,其特征在于,所述第一微反应器和第二微反应器的材质为不锈钢、有机玻璃、哈氏合金或碳化硅陶瓷。8.如权利要求1所述的N-叔丁氧羰基-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸甲酯的生产方法,其特征在于,步骤(a)中2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐与N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸的摩尔比为(1.05-1.1):1,所述第一微反应器控温30℃-50℃;步骤(b)中N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸与L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比(1.05-1.1):1