一种N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯的合成工艺.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115947670A(43)申请公布日2023.04.11(21)申请号202211574457.4(22)申请日2022.12.08(71)申请人常州吉恩药业有限公司地址213000江苏省常州市新北区玉龙北路658号(72)发明人王玉琴刘文庆詹玉进楚玉红(74)专利代理机构常州市权航专利代理有限公司32280专利代理师黄晶晶(51)Int.Cl.C07C269/04(2006.01)C07C269/08(2006.01)C07C271/22(2006.01)C07C227/18(2006.01)C07C229/24(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图1页(54)发明名称一种N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯的合成工艺(57)摘要本发明涉及药物中间体的合成技术领域，具体涉及一种N‑叔丁氧羰基‑L‑谷氨酸二甲酯的合成工艺。它是以L‑谷氨酸为原料，与甲醇酯化得到酯化物；酯化物再与Boc酸酐缩合得到目标产物。本发明提供的N‑叔丁氧羰基‑L‑谷氨酸二甲酯的合成工艺具有起始原料价廉、易得，生产收率高，工艺安全、可控、易操作的特点。CN115947670ACN115947670A权利要求书1/1页1.一种N‑叔丁氧羰基‑L‑谷氨酸二甲酯的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：(1)以L‑谷氨酸为起始原料，在甲醇、氯化氢的作用下酯化得到谷氨酸二甲酯盐酸盐；(2)谷氨酸二甲酯盐酸盐与Boc酸酐、缚酸剂缩合反应得到目标产物N‑叔丁氧羰基‑L‑谷氨酸二甲酯粗品，经结晶得N‑叔丁氧羰基‑L‑谷氨酸二甲酯，具体反应式如下：2.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，所述步骤(1)中酯化反应还含有催化剂，选自硫酸、磷酸中的一种或两种。3.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，步所述骤(1)中酯化反应的L‑谷氨酸与氯化氢的摩尔比为1：0.2～3.0。4.根据权利要求3所述的工艺，其特征在于，所述步骤(1)中酯化反应的L‑谷氨酸与氯化氢的摩尔比为1：1.1～1.5。5.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，所述步骤(2)中缩合反应的缚酸剂选自氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，醋酸钠中的一种或多种。6.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，所述步骤(2)中缩合反应的溶剂选自乙酸乙酯，醋酸异丙酯、醋酸丁酯、甲基叔丁基醚中的一种或多种。7.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，所述步骤(2)中结晶溶剂选自正己烷或石油醚。8.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，所述步骤(2)中缩合反应的L‑谷氨酸与缚酸剂的摩尔比为1：0.5～1.5。9.根据权利要求6所述的工艺，其特征在于，所述步骤(2)中缩合反应的溶剂为中间体谷氨酸二甲酯盐酸盐重量的1～5倍。10.根据权利要求9所述的工艺，其特征在于，所述步骤(2)中缩合反应的溶剂为中间体谷氨酸二甲酯盐酸盐重量的2～3倍。2CN115947670A说明书1/4页一种N‑叔丁氧羰基‑L‑谷氨酸二甲酯的合成工艺技术领域[0001]本发明涉及药物中间体的合成技术领域，具体涉及一种N‑叔丁氧羰基‑L‑谷氨酸二甲酯的合成工艺。背景技术[0002]据世界卫生组织官网最新数据显示，截至北京时间2022年2月16日，全球累计新型冠状病毒肺炎(coronavirusdisease2019，COVID‑19)病例416,122,514例，累计死亡病例5,860,521例。自2020年初新冠肺炎暴发以来，科学家一直在积极寻找有效的防治药物。[0003]帕罗韦德(Paxlovid)是美国辉瑞开发的口服抗新冠药物，可将轻度或中度COVID‑19患者的住院或死亡风险降低约89％，它是PF‑07321332和低剂量利托那韦(Ritonavir)组成的复方制剂，辉瑞已向美国FDA申请了紧急使用授权。该药物的作用机制是通过抑制新冠病毒的主要蛋白酶‑3CL蛋白酶(3chymotrypsin‑likeprotease，3CLpro)活性而发挥作用。[0004]PF‑07321332的化学结构式如下：[0005][0006]帕罗韦德是目前最有效的口服型新冠治疗药物。Boc‑L‑谷氨酸二甲酯是合成帕罗韦德的重要组分PF‑07321332的重要起始原料。N‑叔丁氧羰基‑L‑谷氨酸二甲酯的工艺开发既能满足市场的迫切需求，又具有非常重要的社会价值和经济价值。[0007]N‑叔丁氧羰基‑L‑谷氨酸二甲酯的结构式如下：[0008][0009]N‑叔丁氧羰基‑谷氨酸二甲酯的合成方法目前报道的主要有以下几种：[0010]谷氨酸的酯化反应：尚鲁庆等用二氯亚砜做催化剂(CN110354248A)，Chalyavi,Farzaneh等用三甲基氯硅烷做催化剂(AngewandteChemie‑InternationalEdit