一种N-alpha-9-芴甲氧羰基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115286554A(43)申请公布日2022.11.04(21)申请号202211006819.X(22)申请日2022.08.22(71)申请人常州吉恩药业有限公司地址213000江苏省常州市新北区玉龙北路658号(72)发明人王玉琴李波刘文庆(74)专利代理机构常州众慧之星知识产权代理事务所(普通合伙)32458专利代理师黄婧(51)Int.Cl.C07D209/20(2006.01)权利要求书2页说明书9页附图2页(54)发明名称一种N-alpha-9-芴甲氧羰基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸的制备方法(57)摘要本申请涉及保护氨基酸合成的技术领域，尤其涉及一种N‑alpha‑9‑芴甲氧羰基‑N‑in‑叔丁氧羰基‑L‑色氨酸的制备方法，包括S1：以L‑色氨酸为原料，与缩合，得L‑色氨酸酯类盐酸盐；S2：以S1产物与三苯基甲醇在试剂A的作用下缩合，得N‑alpha‑三苯甲基‑L‑色氨酸酯；S3：以S2产物与叔丁氧基羰基酸酐缩合，得N‑alpha‑三苯甲基‑N‑in‑叔丁氧羰基‑L‑色氨酸酯；S4：步骤S2产物在酸作用下脱三苯甲基，得N‑in‑叔丁氧羰基‑L‑色氨酸酯；S5：步骤S4产物碱性水解，得N‑in‑叔丁氧羰基‑L‑色氨酸；S6：步骤S5产物与9‑芴甲氧基羰基缩合，得目标产物。本申请能够在低成本、对生产设备要求低的生产条件下以比较高的收率制备得到终产物，更适用于工业生产。CN115286554ACN115286554A权利要求书1/2页1.一种N‑alpha‑9‑芴甲氧羰基‑N‑in‑叔丁氧羰基‑L‑色氨酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以式(Ⅱ)所示的L‑色氨酸为起始原料，与R‑OH缩合，得到如式(Ⅲ)所示的L‑色氨酸酯类盐酸盐，所述R‑OH中的R为甲基或者乙基；(2)以式(Ⅲ)所示的L‑色氨酸酯类盐酸盐与三苯基甲醇在试剂A的作用下缩合，得到如式(Ⅳ)所示的N‑alpha‑三苯甲基‑L‑色氨酸酯，所述试剂A为硫酸、醋酸、羧酸酐中的一种或者几种的组合；(3)以式(Ⅳ)所示的N‑alpha‑三苯甲基‑L‑色氨酸酯与叔丁氧基羰基酸酐缩合，得到如式(Ⅴ)所示的N‑alpha‑三苯甲基‑N‑in‑叔丁氧羰基‑L‑色氨酸酯；(4)式(Ⅴ)所示的N‑alpha‑三苯甲基‑N‑in‑叔丁氧羰基‑L‑色氨酸酯在酸作用下脱除三苯甲基，得到如式(Ⅵ)所示的N‑in‑叔丁氧羰基‑L‑色氨酸酯；(5)式(Ⅵ)所示的N‑in‑叔丁氧羰基‑L‑色氨酸酯在碱性下水解，得到如式(Ⅶ)所示的N‑in‑叔丁氧羰基‑L‑色氨酸；(6)式(Ⅶ)所示的N‑in‑叔丁氧羰基‑L‑色氨酸与9‑芴甲氧基羰基缩合，得到目标产物N‑alpha‑9‑芴甲氧羰基‑N‑in‑叔丁氧羰基‑L‑色氨酸；其中所述式(Ⅲ)、式(Ⅳ)、式(Ⅴ)、式2CN115286554A权利要求书2/2页(Ⅵ)中的R为所述R‑OH引入的甲基或者乙基。2.根据权利要求1所述的一种N‑alpha‑9‑芴甲氧羰基‑N‑in‑叔丁氧羰基‑L‑色氨酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述三苯基甲醇与所述L‑色氨酸酯类盐酸盐的摩尔比为1～1.5:1。3.根据权利要求2所述的一种N‑alpha‑9‑芴甲氧羰基‑N‑in‑叔丁氧羰基‑L‑色氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应温度为0～30℃。4.根据权利要求3所述的一种N‑alpha‑9‑芴甲氧羰基‑N‑in‑叔丁氧羰基‑L‑色氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应温度优选为10～15℃，反应时间为2h～3h。5.根据权利要求1‑4所述的一种N‑alpha‑9‑芴甲氧羰基‑N‑in‑叔丁氧羰基‑L‑色氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的酸为甲酸、醋酸、丙酸中的一种或多种的组合。6.根据权利要求5所述的一种N‑alpha‑9‑芴甲氧羰基‑N‑in‑叔丁氧羰基‑L‑色氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中酸的用量为式(Ⅴ)所示的N‑alpha‑三苯甲基‑N‑in‑叔丁氧羰基‑L‑色氨酸酯用量的5～10倍。7.根据权利要求6所述的一种N‑alpha‑9‑芴甲氧羰基‑N‑in‑叔丁氧羰基‑L‑色氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的反应温度为30～60℃，反应时间为3～6h。8.根据权利要求1所述的一种N‑alpha‑9‑芴甲氧羰基‑N‑in‑叔丁氧羰基‑L‑色氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中R‑OH采用氯化氢的甲醇或乙醇溶液，所述氯化氢与所述式(Ⅱ)的L‑色氨酸的摩尔比为1.2～2.0:1。9.根据权利要求1所述的一种N‑alpha‑9‑芴甲氧羰基‑N‑in‑叔丁氧羰基‑L‑色氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中加入试剂