一种Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113372278A(43)申请公布日2021.09.10(21)申请号202110640976.5(22)申请日2021.06.09(71)申请人吉尔多肽生物制药（大连市）有限公司地址116000辽宁省大连市长兴岛经济区峦秀路8号办公楼申请人滨海吉尔多肽有限公司(72)发明人徐红岩孙雪峰施华陈炜蒋平颜行李松(74)专利代理机构常州市权航专利代理有限公司32280代理人黄晶晶(51)Int.Cl.C07D233/64(2006.01)权利要求书2页说明书7页附图3页(54)发明名称一种Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸的合成方法(57)摘要本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种Nα‑叔丁氧羰基‑Nim‑对甲苯磺酰基‑L‑组氨酸及其合成方法。本Nα‑叔丁氧羰基‑Nim‑对甲苯磺酰基‑L‑组氨酸的合成方法包括如下步骤：步骤S1，通过L‑组氨酸、碳酸钠、二碳酸二叔丁酯制备第一中间体；步骤S2，通过第一中间体、氢氧化钠制备第二中间体；步骤S3，通过第二中间体、对甲苯磺酰氯制备得到所述Nα‑叔丁氧羰基‑Nim‑对甲苯磺酰基‑L‑组氨酸。采用一锅法合成产品，整个制备过程不需要对中间体进行纯化，也不需要来回倒换反应装置，具有工艺简单、操作方便、产品纯度及收率较高等优点，尤其适于工业化生产。CN113372278ACN113372278A权利要求书1/2页1.一种Nα‑叔丁氧羰基‑Nim‑对甲苯磺酰基‑L‑组氨酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤S1，通过L‑组氨酸、碳酸钠、二碳酸二叔丁酯制备第一中间体；步骤S2，通过第一中间体、氢氧化钠制备第二中间体；步骤S3，第二中间体与对甲苯磺酰氯反应得到混合溶液，对所述混合溶液进行后处理，得到所述Nα‑叔丁氧羰基‑Nim‑对甲苯磺酰基‑L‑组氨酸。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述通过L‑组氨酸、碳酸钠、二碳酸二叔丁酯制备第一中间体包括：将L‑组氨酸溶于碳酸钠的水溶液中，搅拌溶解；滴加二碳酸二叔丁酯进行第一反应；过滤；以及滤液通过有机溶剂洗涤除去未反应的二碳酸二叔丁酯，得到所述第一中间体。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述第一反应的反应式为4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述通过第一中间体、氢氧化钠制备第二中间体包括：在第一中间体中加入氢氧化钠的水溶液，进行第二反应，得到第二中间体。5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述第二反应的反应式为6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述通过第二中间体、对甲苯磺酰氯制备Nα‑叔丁氧羰基‑Nim‑对甲苯磺酰基‑L‑组氨酸具体包括如下步骤：在第二中间体中加入对甲苯磺酰氯进行第三反应；反应液用有机溶剂洗涤除去未反应的对甲苯磺酰氯，水相酸化后加入萃取剂，进行萃取；静置分层；对油相依次进行洗涤、干燥、过滤、减压浓缩；加入石油醚，以析出固体；以及过滤、烘干，得到所述Nα‑叔丁氧羰基‑Nim‑对甲苯磺酰基‑L‑组氨酸。7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述第三反应的反应式为2CN113372278A权利要求书2/2页8.如权利要求1所述的Nα‑叔丁氧羰基‑Nim‑对甲苯磺酰基‑L‑组氨酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中L‑组氨酸、碳酸钠、二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：0.5～5：1～3。9.如权利要求1所述的Nα‑叔丁氧羰基‑Nim‑对甲苯磺酰基‑L‑组氨酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中第一中间体、氢氧化钠的摩尔比为1：0.9～2。10.如权利要求1所述的Nα‑叔丁氧羰基‑Nim‑对甲苯磺酰基‑L‑组氨酸的合成方法，其特征在于，所述L‑组氨酸与对甲苯磺酰氯摩尔比为1：0.9～2。3CN113372278A说明书1/7页一种Nα‑叔丁氧羰基‑Nim‑对甲苯磺酰基‑L‑组氨酸的合成方法技术领域[0001]本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种Nα‑叔丁氧羰基‑Nim‑对甲苯磺酰基‑L‑组氨酸的合成方法。背景技术[0002]Nα‑叔丁氧羰基‑Nim‑对甲苯磺酰基‑L‑组氨酸是合成多肽药物的重要原料。因此对Nα‑叔丁氧羰基‑Nim‑对甲苯磺酰基‑L‑组氨酸的合成研究显得尤为重要。现有技术中一般常用以下几种合成方法：[0003]第一种合成方法：通过L‑组氨酸与叔丁氧酰叠氮化合物在二氧六环碱溶液中酰化，反应液经柠檬酸酸化调节反应液pH值，浓缩除盐，结晶得中间体Nα‑叔丁氧羰基‑L‑组氨酸。进一步在二氧六环碱溶液中与对甲苯磺酰氯反应得产品Nα‑叔丁氧羰基‑Nim‑对甲苯磺酰基‑L‑组氨酸。[0004]第二种合成方法：通过L‑组氨酸与甲醇进行酯化反应得L‑组氨酸甲酯二盐酸盐。与二碳酸二叔丁酯反应得