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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111574456A(43)申请公布日2020.08.25(21)申请号202010571795.7(22)申请日2020.06.22(71)申请人滨海吉尔多肽有限公司地址224000江苏省盐城市滨海经济开发区沿海工业园(72)发明人孙雪峰施华颜行陈炜徐金勇蒋平(74)专利代理机构常州市权航专利代理有限公司32280代理人黄晶晶(51)Int.Cl.C07D233/64(2006.01)权利要求书1页说明书3页附图2页(54)发明名称一种Nα-叔丁氧羰基-L-组氨酸的合成方法(57)摘要本发明涉及一种Nα-叔丁氧羰基-L-组氨酸的合成方法,包括如下步骤:将固体L-组氨酸溶于碳酸钠水溶液中,滴加液体二碳酸二叔丁酯,反应完成后过滤,滤液用有机溶剂洗涤除去未反应的二碳酸二叔丁酯;水相酸化反应液后,加入萃取剂乙酸乙酯萃取,静置分层,油相洗涤、干燥、过滤得含中间体Nα-叔丁氧羰基-Nim-叔丁氧羰基-L-组氨酸的乙酸乙酯溶液;将含中间体Nα-叔丁氧羰基-Nim-叔丁氧羰基-L-组氨酸的乙酸乙酯溶液,在50~100℃下搅拌反应,反应结束后,经后处理得产物Nα-叔丁氧羰基-L-组氨酸。本发明提供的提供的Nα-叔丁氧羰基-L-组氨酸的合成方法工艺简单,操作方便,产品纯度及收率高于现有技术,解决使用离子交换树脂纯化和除盐不彻底的技术问题,适宜于工业化生产。CN111574456ACN111574456A权利要求书1/1页1.一种Nα-叔丁氧羰基-L-组氨酸的合成方法,其特征在于包括如下步骤:(1)将固体L-组氨酸溶于碳酸钠水溶液中,搅拌充分溶解后,滴加液体二碳酸二叔丁酯,反应完成后过滤,滤液用与水不混溶的有机溶剂洗涤除去未反应的二碳酸二叔丁酯;水相酸化反应液后,加入萃取剂乙酸乙酯萃取,静置分层,油相洗涤、干燥、过滤得含中间体Nα-叔丁氧羰基-Nim-叔丁氧羰基-L-组氨酸的乙酸乙酯溶液;(2)将含中间体Nα-叔丁氧羰基-Nim-叔丁氧羰基-L-组氨酸的乙酸乙酯溶液,在50~100℃下搅拌反应,反应结束后,加水静置分层,油相用水洗涤,合并水相后过滤,经减压浓缩至干,加乙醇,析出固体,过滤、烘干得产物Nα-叔丁氧羰基-L-组氨酸;其反应式如下:2.如权利要求1所述的Nα-叔丁氧羰基-L-组氨酸的合成方法,其特征在于,所述步骤(1)中,碳酸钠水溶液质量浓度为1~10%。3.如权利要求1所述的Nα-叔丁氧羰基-L-组氨酸的合成方法,其特征在于,所述步骤(1)中,与水不混溶的有机溶剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶液。4.如权利要求1所述的Nα-叔丁氧羰基-L-组氨酸的合成方法,其特征在于,所述步骤(1)中,滴加液体二碳酸二叔丁酯过程中控制反应体系温度为-5~5℃。5.如权利要求1所述的Nα-叔丁氧羰基-L-组氨酸的合成方法,其特征在于,所述步骤(1)中L-组氨酸、二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1~3。6.如权利要求1所述的Nα-叔丁氧羰基-L-组氨酸的合成方法,其特征在于,所述步骤(1)中L-组氨酸与碳酸钠的摩尔比为1:0.5~5。7.如权利要求1所述的Nα-叔丁氧羰基-L-组氨酸的合成方法,其特征在于,所述步骤(1)中酸化所使用的酸选自柠檬酸。8.如权利要求1所述的Nα-叔丁氧羰基-L-组氨酸的合成方法,其特征在于,优选的,所述步骤(1)中L-组氨酸与萃取剂乙酸乙酯的质量比为1:5~100。9.如权利要求1所述的Nα-叔丁氧羰基-L-组氨酸的合成方法,其特征在于,所述步骤(2)中反应温度为50~60℃。10.如权利要求1~9任一项所述的Nα-叔丁氧羰基-L-组氨酸的合成方法,其特征在于,所述步骤(2)中L-组氨酸与乙醇的质量为1:2~100;进一步的,所述步骤(2)中L-组氨酸与乙醇的质量为1:5~30。2CN111574456A说明书1/3页一种Nα-叔丁氧羰基-L-组氨酸的合成方法技术领域[0001]本发明涉及有机合成技术领域,具体涉及一种Nα-叔丁氧羰基-L-组氨酸的合成方法。背景技术[0002]L-组氨酸和二碳酸二叔丁酯是合成Nα-叔丁氧羰基-L-组氨酸的重要原料,而Nα-叔丁氧羰基-L-组氨酸是合成多肽药物的重要原料。因此对Nα-叔丁氧羰基-L-组氨酸的合成研究显得尤为重要。[0003]现有技术1中公开了L-组氨酸与叔丁氧酰叠氮化合物在二氧六环碱溶液中酰化,反应液经柠檬酸酸化,过离子交换树脂除盐,浓缩,结晶得产品Nα-叔丁氧羰基-L-组氨酸。[0004]现有技术2中公开了L-组氨酸与叔丁氧酰叠氮化合物在二氧六环碱溶液中酰化,反应液经柠檬酸酸化调节反应液pH值,浓缩除盐,结晶得产品Nα-叔丁氧羰基-L-组氨酸。[0005]以上现有技术均使用离子交换树脂对产品进行除盐,反应时