艾司奥美拉唑镁三水合物及其中间体的新制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109912569A(43)申请公布日2019.06.21(21)申请号201910232058.1(22)申请日2019.03.26(71)申请人浙江康德药业集团股份有限公司地址324000浙江省衢州市经济开发区世纪大道889号申请人丰实（上海）生物医药有限公司(72)发明人胡增仁郑璐邵良碧于庆明毛辉(74)专利代理机构北京海虹嘉诚知识产权代理有限公司11129代理人吴泳历(51)Int.Cl.C07D401/12(2006.01)权利要求书3页说明书10页附图3页(54)发明名称艾司奥美拉唑镁三水合物及其中间体的新制备方法(57)摘要本发明“艾司奥美拉唑镁三水合物及其中间体的新制备方法”，属于制药技术，所述制备方法包含(1)缩合反应，制备奥美拉唑硫醚，(2)手性氧化反应，制备艾司奥美拉唑；成钾盐反应，制备艾司奥美拉唑钾；离子交换反应，制得艾司奥美拉唑镁三水合物。该方法产品收率和纯度高，且反应条件温和安全、低能耗、易于控制，适合于工业化量产。CN109912569ACN109912569A权利要求书1/3页1.一种制备艾司奥美拉唑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)缩合反应，制备奥美拉唑硫醚:在反应釜中加入95％乙醇，氮气保护下加入氢氧化钠，控制反应液温度在15～25℃，依次加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑、奥美氯化物及碘化钾；缓慢升温至50℃-55℃，保温反应30分钟完成缩合反应，产物在PH值为7的条件下纯化,得纯化后得奥美拉唑硫醚；(2)手性氧化反应，制备艾司奥美拉唑：奥美拉唑硫醚溶于甲苯，加入D-酒石酸二乙酯和钛酸异丙酯甲苯溶液构成手性反应体系，在50±3℃30-60分钟后；降温至15～20℃加入有机碱，继续降温至10～15℃加入氧化剂，在25～30℃完成手性氧化反应得司奥美拉唑反应液。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱选自二异丙基乙胺，三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶或DBU；所述氧化剂选自过氧化氢异丙苯甲苯，叔丁基过氧化氢或过氧化氢。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述缩合反应中，包括如下步骤：(1)在反应釜中加入95％乙醇，氮气保护下加入氢氧化钠，搅拌溶解，控制反应液温度在15～25℃，依次加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑、奥美氯化物及碘化钾；缓慢升温至50℃-55℃，保温反应30分钟；(2)取样以TLC法进行监控，其中展开剂为1：1的乙酸乙酯和正己烷，至2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑斑点消失时结束反应，进行下一步处理；(3)45～50℃减压浓缩除去乙醇，剩余物中加入冰水，用盐酸调PH值约为7；(4)加入二氯甲烷，搅拌15分钟，静置分层，分出二氯甲烷层；水层用二氯甲烷萃取三次；合并二氯甲烷相，纯化水洗涤两次，饱和食盐水洗涤两次，加入无水硫酸钠干燥2小时；过滤，滤液减压浓缩的浅黄色粘稠物，即奥美拉唑硫醚。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在所述缩合反应的步骤(1)中2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑、奥美氯化物、氢氧化钠及碘化钾之间的摩尔比为1:0.95～1.1:2.1～2.4:0.02～0.035优选地，在所述缩合反应的步骤(1)中2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑、奥美氯化物、氢氧化钠及碘化钾之间的摩尔比为1:1.02:2.27:0.027；在所述缩合反应的步骤(1)中95％乙醇的用量是奥美氯化物6-8倍质量，优选7倍质量；或是2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的8.5-9.5倍质量，优选8.8倍质量；在所述缩合反应的的步骤(3)中加入的冰水量是奥美氯化物的5-6倍质量，优选5.55倍质量。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述手性氧化反应中，其步骤如下：(1)在所述奥美拉唑硫醚中加入甲苯，升温至45-50℃搅拌溶解完全后转入500L反应釜中，开启氮气保护；(2)升温至50±3℃，加入纯化水和D-酒石酸二乙酯，保温反应20min；(3)缓慢滴加钛酸异丙酯甲苯溶液，维持反应液温度在50±3℃搅拌反应50min～60min；(4)反应液降温至15～20℃，加入有机碱(例如，二异丙基乙胺，三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶或DBU)；继续降温，10～15℃下缓慢滴加过氧化氢异丙苯甲苯溶液；滴加完毕后升温至25～30℃反应2小时后,取样检测，当反应液中奥美拉唑硫醚的斑点浓度低于对照液中奥2CN109912569A权利要求书2/3页美拉唑硫醚的斑点浓度时表明完成了手性氧化反应，得到艾司奥美拉唑反应液。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，加入的甲苯的量为奥美拉唑硫醚的3.5-4.5倍质量,优选4倍质量；步骤(2)中，加入的水、D-酒石酸二乙酯与奥美拉唑硫醚的摩尔比为0.1