奥美拉唑中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112142653A(43)申请公布日2020.12.29(21)申请号202011141635.5(22)申请日2020.10.22(71)申请人成都百泉生物医药科技有限公司地址611130四川省成都市温江区永宁镇芙蓉大道二段333号11栋1单元601号(72)发明人王启卫韩成缪小荣黄国建(74)专利代理机构广州广典知识产权代理事务所(普通合伙)44365代理人曾银凤万志香(51)Int.Cl.C07D213/65(2006.01)权利要求书2页说明书10页附图9页(54)发明名称奥美拉唑中间体的制备方法(57)摘要本发明涉及一种奥美拉唑中间体的制备方法。该方法以N‑甲氧基‑4‑甲氧基‑3，5‑二甲基吡啶盐为原料，加入金属离子作为添加剂，在过硫酸盐的作用下，高效制得2‑羟甲基‑3,5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶，再将其进一步转化为2‑氯甲基‑3，5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶盐酸盐。该方法使2‑羟甲基‑3,5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶的转化率、收率和品质均得到显著提升，从而使进一步反应所得的2‑氯甲基‑3，5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶盐酸盐的纯度提高，杂质含量降低，可以有效提高产物收率和生产效率，提高生产能力，降低生产成本。CN112142653ACN112142653A权利要求书1/2页1.一种式III所示的2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在溶剂中，式II所示的N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐在金属离子和过硫酸盐的存在下反应，即得所述2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶；其反应式如下：其中，X-为与所述N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐中的氮正离子成盐的负离子；所述溶剂为醇和水的混合溶剂。2.根据权利要求1所述的2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备方法，其特征在于，所述金属离子为Fe3+、Fe2+、Ag+、Cu2+、或者Cu+。3.根据权利要求2所述的2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备方法，其特征在于，所述金属离子为Ag+。4.根据权利要求1所述的2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备方法，其特征在于，所述过硫酸盐为过硫酸铵；和/或，所述溶剂为甲醇和水的混合溶剂；和/或，----所述X为BF4、CH3SO4、或者I。5.根据权利要求1-4任一项所述的2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇和水的混合溶剂，所述甲醇和水的体积比为1：0.5～3；和/或，所述N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐和金属离子的摩尔比为1：0.00001～0.1；和/或，所述N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐和过硫酸盐的摩尔比为1:0.5～2；和/或，所述N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐与溶剂的配比为1g:8～25mL。6.根据权利要求5所述的2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备方法，其特征在于，所述甲醇和水的体积比为1：1～2；和/或，所述N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐和金属离子的摩尔比为1：0.00005～0.0005；和/或，所述N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐和过硫酸盐的摩尔比为1:0.9-1.2；和/或，所述N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐与溶剂的配比为1g:10～19mL。7.根据权利要求1-4任一项所述的2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为30～120℃。8.根据权利要求1-4任一项所述的2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：取所述N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐加入部分水和甲醇，搅拌溶解均匀，加2CN112142653A权利要求书2/2页入含有所述金属离子的金属盐，升温至溶液回流，再向反应体系中滴加所述过硫酸盐的水溶液，滴加时间为1～3小时，滴完后在回流条件下继续反应2～5h；优选地，所述过硫酸盐的水溶液中过硫酸盐和水的配比为1g：3.5～4.5mL。9.一种式I所示的2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)以权利要求1-8任一项所述的制备方法制备得到式III所示的2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶；(2)再将所述2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶转化为所述2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐；其反应式如下：10.根据权利要求9所述的2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(2)包括：在有机溶剂中，将所述2-羟甲基-3,5-二甲基