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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110305108A(43)申请公布日2019.10.08(21)申请号201910620172.1(22)申请日2019.07.10(71)申请人湖南协创药品开发有限公司地址410205湖南省长沙市长沙高新开发区麓天路8号二期厂房6楼604房(72)发明人吴健民司敏李三新颜磊黄龙(74)专利代理机构北京风雅颂专利代理有限公司11403代理人曾志鹏(51)Int.Cl.C07D401/12(2006.01)权利要求书1页说明书9页附图7页(54)发明名称一种高纯度艾司奥美拉唑镁的制备方法(57)摘要本发明涉及一种高纯度艾司奥美拉唑镁的制备方法,包括如下步骤:将奥美拉唑硫醚、酒石酸二乙酯、钛酸异丙酯混合,加入二异丙基乙胺,搅拌,滴加过氧化氢异丙苯,分离,得到油状物;加入强碱,搅拌,再逐次加入强碱,萃取,洗涤,做TLC监测,基本无点迹时停止加入强碱;降温,析晶,过滤,淋洗,得艾司奥美拉唑盐;将艾司奥美拉唑盐用水溶解,降温至20℃以下,调pH,滴加七水硫酸镁水溶液,滴加完毕后,搅拌,过滤,淋洗,干燥,得艾司奥美拉唑镁粗品;将艾司奥美拉唑镁粗品用甲醇溶解,活性炭脱色,过滤,浓缩,再次溶解,加丙酮水溶液,搅拌,抽滤,干燥,得到艾司奥美拉唑镁,本发明制备的产物纯度高,收率好,杂质少。CN110305108ACN110305108A权利要求书1/1页1.一种高纯度艾司奥美拉唑镁的制备方法,其特征是,包括如下步骤:步骤1、将奥美拉唑硫醚、酒石酸二乙酯、钛酸异丙酯混合,控制温度为8-12℃,加入二异丙基乙胺,搅拌,滴加过氧化氢异丙苯,分离,干燥浓缩,得到油状物;加入酮类有机溶剂和强碱,25~30℃下搅拌,再逐次加入强碱,所述强碱为氢氧化钠或氢氧化钾,将上述反应液用二氯甲烷萃取,用水洗涤,再取二氯甲烷层做TLC监测,基本无点迹时停止加入强碱;自然降温至15℃,析晶,过滤,酮类有机溶剂淋洗,二氯甲烷淋洗,得艾司奥美拉唑盐;步骤2、将艾司奥美拉唑盐用水溶解,降温至20℃以下,添加醋酸调pH为10~11,滴加七水硫酸镁水溶液,滴加完毕后,搅拌,过滤,淋洗,干燥,得艾司奥美拉唑镁粗品;步骤3、将艾司奥美拉唑镁粗品用甲醇溶解,活性炭脱色,过滤,浓缩,然后用甲醇溶解浓缩物,加入丙酮水溶液,升温至32-37℃,搅拌,抽滤,干燥,得到艾司奥美拉唑镁。2.如权利要求1所述的高纯度艾司奥美拉唑镁的制备方法,其特征是,所述奥美拉唑硫醚的制备方法为,将2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑溶解在强碱中,所述强碱为氢氧化钠或氢氧化钾,然后加入含有2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的有机溶液,保温回流,搅拌,反应完毕后,用水洗涤,分液,用无水硫酸钠干燥,过滤,得到奥美拉唑硫醚。3.如权利要求2所述的高纯度艾司奥美拉唑镁的制备方法,其特征是,含有2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的有机溶液中的有机溶剂为二氯甲烷或甲苯。4.如权利要求1-3任一项所述的高纯度艾司奥美拉唑镁的制备方法,其特征是,所述酮类有机溶剂为丙酮或者甲基异丁基酮。5.如权利要求2或3所述的高纯度艾司奥美拉唑镁的制备方法,其特征是,步骤1中第一次加入强碱的重量为2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑重量的10-12%。6.如权利要求1-3任一项所述的高纯度艾司奥美拉唑镁的制备方法,其特征是,所述TLC监测的展开剂为乙酸乙酯。7.如权利要求1-3任一项所述的高纯度艾司奥美拉唑镁的制备方法,其特征是,所述步骤2中,所用七水硫酸镁的物质的量为艾司奥美拉唑盐的0.8倍。8.如权利要求1-3任一项所述的高纯度艾司奥美拉唑镁的制备方法,其特征是,所述步骤3中的过滤为0.45微米孔径钛棒过滤器进行过滤。2CN110305108A说明书1/9页一种高纯度艾司奥美拉唑镁的制备方法技术领域[0001]本发明属于一种医药制备方法领域,具体是涉及到一种高纯度艾司奥美拉唑镁的制备方法。背景技术[0002]艾司奥美拉唑是一种质子泵抑制剂,通过抑制胃壁细胞的H+/K+-ATP酶来降低胃酸分泌,防止胃酸的形成,用于胃食管反流性疾病(GORD)包括侵蚀性反流性食管炎(包括糜烂性食管炎)的起始和长期治疗,由阿斯利康制药有限公司开发,在美国上市,商品名为“耐信”。[0003]艾司奥美拉唑镁是艾司奥美拉唑的镁盐,阿斯特拉公司在CN1110477中表示钠盐和镁盐是效能最好的埃索美拉唑盐。林青《埃索美拉唑镁多晶型的制备、表征及相互转化》表明艾司奥美拉唑镁三水合物则是艾司奥美拉唑镁盐中最稳定的化合物,它的一种化学名为双-S-5-甲氧基-2-4-甲氧基-35-二甲基-2-吡啶基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑镁三水合物,CAS:161973-10-0,其结构式如图7所示。[00