帕瑞昔布钠杂质的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109970673A(43)申请公布日2019.07.05(21)申请号201711472181.8(22)申请日2017.12.28(71)申请人北京康派森医药科技有限公司地址102600北京市大兴区新媒体基地金星路30号院6号楼9层(72)发明人梁飞郑祖爽宋启义张学魏张子娇张媛媛(74)专利代理机构北京知元同创知识产权代理事务所(普通合伙)11535代理人刘元霞(51)Int.Cl.C07D261/08(2006.01)权利要求书2页说明书7页(54)发明名称帕瑞昔布钠杂质的制备方法(57)摘要本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠杂质的制备方法。在现有的技术中从未提到过化合物PRN073-11的合成方法，其是在制备帕瑞昔布钠原料药的过程中会有特别少量的生成，当要获得用作标准品的PRN073-11，一般都是采用多次富集的方法才能得到。而本发明所提出的合成方法反应条件温和，操作也十分简单，所用到的试剂都为常规试剂，较易得到，无危险性，具备较大的应用价值。与现有技术中报道的富集方法相比，本发明的制备方法更加简单，准确，节约成本，并且可批量生产，产品收率大大提高。CN109970673ACN109970673A权利要求书1/2页1.帕瑞昔布钠杂质化合物PRN073-11的制备方法，包括如下步骤：1)化合物PRN073-11-102与化合物PRN073-11-003进行Buchwald交叉偶联反应，得到化合物PRN073-11-103；2)将步骤1)制备得到的化合物PRN073-11-103与NCS及氨水进行磺胺化反应得到化合物PRN073-11-104；3)步骤2)制备得到的化合物PRN073-11-104与NBS发生加成反应得到溴化物PRN073-11-105；4)步骤3)制备得到的化合物PRN073-11-105与苯硼酸发生Suzuki反应，得到化合物PRN073-11。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述Buchwald反应在催化剂的存在下进行；所述催化剂为钯磷配合物，例如四(三苯基膦)钯、三(双亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)等，优选为三(双亚苄基丙酮)二钯；优选地，所述Buchwald反应在碱的存在下进行；所述碱选自双(三甲硅基)氨基钠、叔丁醇盐、或DIEA等，优选为DIEA；优选地，所述Buchwald反应在配体的存在下进行；所述配体选自例如Xantphos(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)；优选地，所述PRN073-11-102、化合物PRN073-11-003、催化剂、配体、及碱的摩尔比为1:(1-3):(0.01-0.1):(0.05-0.5):(1.5-2.5)，例如为1:2:0.05:0.1:1.9。3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述Buchwald反应完成后对得到的产物进行纯化，例如使用柱层析对产物进行分离，所述柱层析使用的洗脱剂优选为石油醚与乙酸乙酯；优选地，所述洗脱剂石油醚与乙酸乙酯的体积比为(40～100)：1，还优选为(50～70)：1，进一步优选为60：1。4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，化合物PRN073-11-103与NCS的摩尔比为1:(1～5)，优选为1:(2～4)，还优选为1:3；优选地，所述氨水的用量不超过使反应液的pH>8；2CN109970673A权利要求书2/2页优选地，在加入氨水的过程中，反应液的温度控制在15～20℃的范围内。5.如权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，磺胺化反应完成后对得到的产物进行纯化，例如使用柱层析对产物进行分离，所述柱层析使用的洗脱剂优选为二氯甲烷与甲醇；优选地，所述二氯甲烷与甲醇的体积比为(20～60):1，还优选为(20～40):1，进一步优选为30:1。6.如权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，化合物PRN073-11-104与NBS的摩尔比为1:(2～4)，优选为1:3。7.如权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中，化合物PRN073-11-105与苯硼酸的摩尔比为1:(1～5)，优选为1:(2～4)，进一步优选为1:3。8.如权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中，所述Suzuki反应在催化剂的存在下进行，所述催化剂可以为Pd(OAc)2等钯催化剂；优选地，所述Suzuki反应的中使用磷配体，例如Ph2P(CH2)2PPh2(dppe)、Ph2P(CH2)3PPh2(dppp)或三环己基膦；优选地，所述Suzuki反应在碱的存在下进行；所述碱选自Ba(OH)2、Na