一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113387903A(43)申请公布日2021.09.14(21)申请号202110684452.6(22)申请日2021.06.21(71)申请人宏冠生物药业有限公司地址314500浙江省嘉兴市桐乡市桐乡经济开发区高新西一路518号(72)发明人朱金龙于学彬周轶群朱渝峰闻晓清张新丽姜孙彧王文甜徐磊(74)专利代理机构杭州斯可睿专利事务所有限公司33241代理人钦荣燕(51)Int.Cl.C07D261/08(2006.01)权利要求书2页说明书6页附图1页(54)发明名称一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法(57)摘要本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种帕瑞昔布钠杂质的制备方法。4,4'‑(砜基双(4,1‑苯基))双(5‑甲基‑3‑苯基异恶唑)是帕瑞昔布钠成品中的重要潜在杂质之一。现有公开的技术资料中，存在反应条件苛刻、操作复杂和原料不易获得等问题。基于上述技术难点，本发明提供了一条反应条件温和、收率稳定、易于操作的合成方法。CN113387903ACN113387903A权利要求书1/2页1.一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于：包括如下具体步骤：第一步：5‑甲基‑4‑(4‑硝基苯基)‑3‑苯基异恶唑的制备室温条件下，在反应瓶中加入5‑甲基‑3,4‑二苯基异恶唑、硝化试剂，在‑10℃～100℃温度内反应；冷却至室温后，反应液用二氯甲烷萃取，合并有机相，并水洗至中性，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析分离纯化得到5‑甲基‑4‑(4‑硝基苯基)‑3‑苯基异恶唑；第二步：4‑(5‑甲基‑3‑苯基异恶唑‑4‑基)苯胺的制备室温条件下，在反应瓶中加入有机溶剂、5‑甲基‑4‑(4‑硝基苯基)‑3‑苯基异恶唑，体系先用氮气置换三次，再加入氢化试剂，体系在室温条件下反应；过滤，反应液浓缩至干得4‑(5‑甲基‑3‑苯基异恶唑‑4‑基)苯胺；第三步：5‑甲基‑3‑苯基‑4‑(4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二噁硼戊环‑2‑基)苯基)异恶唑的制备室温条件下，在反应瓶中依次加入有机溶剂、4‑(5‑甲基‑3‑苯基异恶唑‑4‑基)苯胺、频那醇硼酸酯、亚硝酸酯、过氧化苯甲酰(BPO)，氮气保护下反应；反应液浓缩至干，柱层析分离纯化，得到5‑甲基‑3‑苯基‑4‑(4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二噁硼戊环‑2‑基)苯基)异恶唑；第四步：4,4'‑(砜基双(4,1‑苯基))双(5‑甲基‑3‑苯基异恶唑)的制备室温条件下，在反应瓶中依次加入溶剂、4‑(5‑甲基‑3‑苯基异恶唑‑4‑基)苯‑1‑磺酰氯、5‑甲基‑3‑苯基‑4‑(4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二噁硼戊环‑2‑基)苯基)异恶唑、碱和钯催化剂；室温搅拌反应，反应液浓缩至干，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩干得粗品，柱层析分离纯化，得到4,4'‑(砜基双(4,1‑苯基))双(5‑甲基‑3‑苯基异恶唑)。2.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于：第一步反应中所述硝化试剂选自HNO3、HNO3/H2SO4、HNO3/Ac2O、HNO3/三氟乙酸酐、NO2BF4、NO2PF6、NO2Cl中的一种或者几种；所述硝化试剂的摩尔当量数为1.0～50.0。3.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于：第一步反应中所述硝化反应温度为20℃～80℃。4.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于：第二步反应中所述氢化试剂选自Fe/HOAc、Fe/NH4Cl、Pd催化氢化、雷尼镍氢化中的一种或者几种。5.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于：第二步反应中所述有机溶剂选自醇类、醚类、烃类、酮类、酯类中的一种或者几种。6.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于：第三步反应中所述亚硝酸酯选自亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸正丙酯、亚硝酸己酯、亚硝酸叔戊酯中的一种或者几种。7.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于：第三步反应中所述亚硝酸酯为亚硝酸叔丁酯；亚硝酸叔丁酯的摩尔当量数为0.8～10.0。8.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于：第三步反应中所述有机溶剂选自醇类、醚类、烃类、酮类、酯类和腈类中的一种或者几种。9.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于：第四步反应中所述钯催化剂选自PdCl2、PdBr2、Pd(OAc)2、Pd(OH)2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4中的一种或者几种；2CN113387903A权利要求书2/2页所述钯催化剂的摩尔当量数为0.01～1.0。10.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于：第四步反应中所