帕瑞昔布钠遗传毒性杂质及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110938043A(43)申请公布日2020.03.31(21)申请号201911179971.6(22)申请日2019.11.27(71)申请人上海秀新臣邦医药科技有限公司地址200135上海市浦东新区中国（上海）自由贸易试验区祖冲之路1505弄80号13幢四楼B区(72)发明人齐创宇罗国军严宏营钟慧张艳杜狄峥(74)专利代理机构广州华进联合专利商标代理有限公司44224代理人杜寒宇(51)Int.Cl.C07D261/08(2006.01)权利要求书1页说明书13页附图5页(54)发明名称帕瑞昔布钠遗传毒性杂质及其制备方法(57)摘要本发明涉及一种帕瑞昔布钠遗传毒性杂质及其制备方法。制备方法包括：于温度-5℃～0℃下，混合5-甲基-3,4-二苯基异恶唑和二氯甲烷，再＜3mL/分钟的速率加入氯磺酸，采用高效液相色谱法监控反应进程，得反应液；将所述反应液淬灭，萃取，然后加入甲醇钠的甲醇溶液、乙醇钠的乙醇溶液或异丙醇钠的异丙醇溶液，反应2h-4h，得4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酸甲酯、4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酸乙酯或4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酸异丙酯。上述方法制得的3种帕瑞昔布钠遗传毒性杂质纯度可以达到99.5％以上，甚至是99.73％；收率可以达到67％以上，甚至是71.0％。CN110938043ACN110938043A权利要求书1/1页1.一种帕瑞昔布钠遗传毒性杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：于温度-5℃～0℃下，混合5-甲基-3,4-二苯基异恶唑和二氯甲烷，再以＜3mL/分钟的速率加入氯磺酸，所述氯磺酸加入完毕后，升温至35±5℃，采用高效液相色谱法监控反应进程，按面积归一法计算，至反应体系中所述5-甲基-3,4-二苯基异恶唑≤1.0％、间位氯磺化物异构体≤1.0％，得反应液；向所述反应液中加入冰水淬灭，萃取，得含有对位氯磺化物中间体的二氯甲烷溶液；向所述含有对位氯磺化物中间体的二氯甲烷溶液中加入甲醇钠的甲醇溶液、乙醇钠的乙醇溶液或异丙醇钠的异丙醇溶液，反应2h-4h，除去不溶性物质和二氯甲烷，于0℃±5℃结晶，得4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酸甲酯、4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酸乙酯或4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酸异丙酯。2.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠遗传毒性杂质的制备方法，其特征在于，所述5-甲基-3,4-二苯基异恶唑和氯磺酸的重量比为1：(3～4)。3.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠遗传毒性杂质的制备方法，其特征在于，所述甲醇钠的甲醇溶液中，甲醇钠与所述5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的摩尔比为(1.0～1.1):1，甲醇与所述5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的重量比为(2～3)：1。4.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠遗传毒性杂质的制备方法，其特征在于，所述乙醇钠的乙醇溶液中，乙醇钠与所述5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的摩尔比为(1.0～1.1):1，乙醇与所述5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的重量比为(2～3)：1。5.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠遗传毒性杂质的制备方法，其特征在于，所述异丙醇钠的异丙醇溶液中，异丙醇钠与所述5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的摩尔比为(1.0～1.1):1，异丙醇与所述5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的重量比为(2～3)：1。6.根据权利要求1-5任一项所述的帕瑞昔布钠遗传毒性杂质的制备方法，其特征在于，所述萃取时的萃取剂为二氯甲烷。7.根据权利要求1-5任一项所述的帕瑞昔布钠遗传毒性杂质的制备方法，其特征在于，向所述含有对位氯磺化物中间体的二氯甲烷溶液中加入甲醇钠的甲醇溶液、乙醇钠的乙醇溶液或异丙醇钠的异丙醇溶液后，采用薄层色谱法监控反应进程，至反应体系中所述对位氯磺化物中间体消耗完全，除去不溶性物质和二氯甲烷。8.根据权利要求7所述的帕瑞昔布钠遗传毒性杂质的制备方法，其特征在于，采用薄层色谱法监控反应进程时，展开剂为体积比为1:4的二氯甲烷和石油醚的混合溶液。9.根据权利要求1-5任一项所述的帕瑞昔布钠遗传毒性杂质的制备方法，其特征在于，所述结晶的时间为3h-4h。10.一种由权利要求1-9任一项所述的制备方法制得的帕瑞昔布钠遗传毒性杂质。2CN110938043A说明书1/13页帕瑞昔布钠遗传毒性杂质及其制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及帕瑞昔布钠遗传毒性杂质及其制备方法。背景技术[0002]帕瑞昔布钠是Pharmacia公司开发的、全球第一个可静脉和肌肉注射的特异性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，化学名为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基