帕瑞昔布钠异构杂质的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109134395A(43)申请公布日2019.01.04(21)申请号201811115517.X(22)申请日2018.09.25(71)申请人珠海赛隆药业股份有限公司地址519015广东省珠海市香洲区吉大海滨南路47号光大国际贸易中心2楼西侧(72)发明人李剑峰周文(74)专利代理机构北京爱普纳杰专利代理事务所(特殊普通合伙)11419代理人王玉松怀春颖(51)Int.Cl.C07D261/08(2006.01)权利要求书2页说明书24页(54)发明名称帕瑞昔布钠异构杂质的合成方法(57)摘要本发明提供一种帕瑞昔布钠异构杂质的合成方法，该帕瑞昔布钠异构杂质的结构如式一和式二所示，所述合成方法包括式Ⅰ所示的化合物与式Ⅱ或式Ⅲ所示的化合物在碱的作用下反应生成式Ⅳ所示的化合物，经过还原反应、重氮化、磺酰化、氨基取代反应及酰化反应生成对应的帕瑞昔布钠异构杂质，反应总收率高于22％，目标产物纯度大于99％，CN109134395ACN109134395A权利要求书1/2页1.一种帕瑞昔布钠异构杂质的合成方法，其特征在于，帕瑞昔布钠异构杂质的结构如式一和式二所示，所述合成方法包括如下步骤：1)：式Ⅰ所示的化合物与式Ⅱ或式Ⅲ所示的化合物在碱的作用下反应生成式Ⅳ所示的化合物；2)：式Ⅳ所示的化合物经还原反应生成式Ⅴ所示的化合物；3)：式Ⅴ所示的化合物经过重氮化及磺酰化反应生成式Ⅵ所示的化合物；4)：式Ⅵ所示的化合物经过氨基取代反应生成式一所示的帕瑞昔布钠异构杂质；5)：式一所述的化合物经过在碱性条件下发生酰化反应生成式二所示的帕瑞昔布钠异构杂质；反应方程式如下所示：其中，R1和R2不同时为H和NO2，R3和R4不同时为H和NH2，R5和R6不同时为H和SO2Cl，R7和R8不同时为H和SO2NH2，R9和R不同时为C2H5CONHSO2。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，式Ⅰ所示的化合物的合成方法包括如下步骤：11)X-1所述的化合物与盐酸羟胺在碱的作用下生成X-2所示的化合物；12)X-2所示的化合物经氯代反应后生成式Ⅰ所示的化合物；反应方程式如下所示：3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，式Ⅱ所示的化合物的合成方法如下：J-1所示的化合物与醋酸酐在碱的作用下生成式Ⅱ所示的化合物；反应方程式如下所示：2CN109134395A权利要求书2/2页4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述碱为乙醇钠或三乙胺，式Ⅰ所示的化合物、式Ⅱ或式Ⅲ所示的化合物与碱的摩尔比为1.05-1.1:1:0.2-0.5。5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)还原反应所用还原剂为钯质量分数为5％的钯碳，式Ⅳ所示的化合物与钯碳的质量比为1:0.1-0.08。6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3)所述的重氮化具体方法为式Ⅴ所示的化合物与浓盐酸和亚硝酸钠生成重氮化物，重氮化物与硫化物、氯化铜反应生成式Ⅵ所示的化合物。7.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于，Ⅴ所示的化合物、亚硝酸钠和氯亚铜的摩尔比为1:1.01-1.03:0.022-0.024。8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤5)所述酰化反应的酰化试剂为丙酰氯，所用碱为三乙胺，式一所述的化合物、丙酰氯和碱的摩尔比为1:1.3-1.5:1.3-1.5。9.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，X-1所示的化合物、盐酸羟胺和碱的摩尔比为1:1.03-1.05:2.1-2.2，所述碱为碳酸氢钠；优选地，氯代反应的氯化试剂为N-氯代丁二酰亚胺，X-2所示的化合物和氯化试剂的摩尔比为1:1.08-1.1。10.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，J-1所示的化合物、醋酸酐和碱的摩尔比为1:5:0.6，所述碱为N-甲基咪唑。3CN109134395A说明书1/24页帕瑞昔布钠异构杂质的合成方法技术领域[0001]本发明属于帕瑞昔布钠杂质合成领域，特别涉及一种帕瑞昔布钠异构杂质的合成方法。背景技术[0002]帕瑞昔布(Parecoxib)是美国辉瑞公司上市的一种新型的非甾体抗炎镇痛药(NSAID)，一种高选择性环氧合酶-2抑制剂，静脉注射后可迅速被肝脏羧酸酯酶水解成伐地昔布，通过特异性抑制环氧合酶-2(COX-2)阻断花生四烯酸合成前列腺素而发挥抗炎镇痛作用。它对COX-2的抑制作用是环氧化酶-1(COX-1)的28000倍。由于其选择性抑制COX-2，大大减少了胃肠道不良反应，且无呼吸抑制的不良反应，近年来被广泛用于术后镇痛。[0003]帕瑞昔布钠结构式如下：[0004][0005]在合成制备帕瑞昔布钠原料药时，发现其存在位置异构杂质，对这些杂质不进行控制将严重影响药物的安全性和