一种帕瑞昔布钠杂质的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110240570A(43)申请公布日2019.09.17(21)申请号201810188225.2(22)申请日2018.03.07(71)申请人浙江震元制药有限公司地址312071浙江省绍兴市袍江新区越东北路61号(72)发明人董华成郝琳孙亚萍孟祥燕张锴封潇琦谢华丽(74)专利代理机构上海弼兴律师事务所31283代理人薛琦蔡立丰(51)Int.Cl.C07D261/08(2006.01)权利要求书2页说明书8页(54)发明名称一种帕瑞昔布钠杂质的制备方法(57)摘要本发明公开了一种帕瑞昔布钠杂质的制备方法。本发明提供了一种如式I所示的帕瑞昔布钠杂质的制备方法，其包括下列步骤：在四氢呋喃中，在30～50℃温度下，在4-二甲氨基吡啶和三乙胺存在下，将丙酸酐与式II所示化合物进行酰胺化反应，得到所述的化合物I，即可；其中，所述的三乙胺与所述的丙酸酐的摩尔比为1:(0.5～2)。本发明的合成方法操作简单，收率可达90％以上，纯化后可得白色精品，纯度可达99％以上。CN110240570ACN110240570A权利要求书1/2页1.一种如式I所示的帕瑞昔布钠杂质的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：在四氢呋喃中，在30～50℃温度下，在4-二甲氨基吡啶和三乙胺存在下，将丙酸酐与式II所示化合物进行酰胺化反应，得到所述的化合物I，即可；其中，所述的三乙胺与所述的丙酸酐的摩尔比为3:1～2:3；2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的三乙胺与所述的丙酸酐的摩尔比为2:1～1:1；和/或，所述的化合物II与所述的丙酸酐的重量百分比为1:(1～4)；和/或，所述的化合物II与所述的三乙胺的重量体积百分比为1:(1～4)。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的三乙胺与所述的丙酸酐的摩尔比为2:1～1.4:1；和/或，所述的化合物II与所述的丙酸酐的重量百分比为1:(2～3)；和/或，所述的化合物II与所述的三乙胺的重量体积百分比为1:(2～3)；和/或，所述的化合物II与所述的4-二甲氨基吡啶的重量百分比为1:(0.1～0.2)。4.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的四氢呋喃与所述的化合物II的体积质量百分比可为2L/mol～50L/mol；和/或，所述的反应温度较佳地为35～45℃。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的四氢呋喃与所述的化合物II的体积质量百分比可为10L/mol；和/或，所述的反应温度较佳地为40℃。6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应结束后，倒入冰水中，萃取、酸洗、干燥过滤，浓缩，粗品结晶纯化，得精品。7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：在有机溶剂中，在碱、催化剂和配体存在下；将化合物IV与4-溴苯磺酰胺(化合物III)进行Suzuki偶联反应，得到所述的化合物II，即可；8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为碱金属碳酸盐；和/或，所述的催化剂为四(三苯基膦)钯和/或醋酸钯；2CN110240570A权利要求书2/2页和/或，所述的配体为AsPh3、n-Bu3P、(MeO)3P、三环己基膦、Ph2P(CH2)2、PPh2(dppe)、Ph2P(CH2)3和PPh2(dppp)中的一种或多种；和/或，所述的有机溶剂为醇类溶剂；和/或，所述的化合物III与所述的化合物IV的摩尔比为1:(0.8～1.2)；和/或，所述的碱与所述的化合物IV的摩尔比为1:(2～6)；和/或，所述的化合物IV与所述的催化剂的摩尔比为1:(0.01～0.05)；和/或，所述的化合物IV与所述的配体的摩尔比为1:(0.01～0.05)；和/或，所述的有机溶剂与所述的化合物IV的体积摩尔比为0.1mL/mmol～10mL/mmol；和/或，所述Suzuki偶联反应的温度为50℃～150℃。9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3和Li2CO3中的一种或多种；和/或，所述的有机溶剂为丁醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种；和/或，所述的化合物III与所述的化合物IV的摩尔比为1:(0.9～1.1)；和/或，所述的碱与所述的化合物IV的摩尔比为1:(2.5～3)；和/或，所述的化合物IV与所述的催化剂的摩尔比为1:(0.01～0.02)；和/或，所述的化合物IV与所述的配体的摩尔比为1:(0.01～0.02)；和/或，所述的有机溶剂与所述的化合物IV的体积摩尔比为1mL/mmol～3mL/mmol；和/或，所述Suzuki偶联反应的温度为80℃～120℃；和/或，所述Suzuki偶联反应在二氧化碳的气体氛围中进行。10.如权