一种他达拉非的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109988167A(43)申请公布日2019.07.09(21)申请号201711468018.4(22)申请日2017.12.29(71)申请人中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司地址430075湖北省武汉市东湖高新区高新大道666号光谷生物城B3-4栋(72)发明人胡名龙孟源鄢宁(51)Int.Cl.C07D471/14(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图1页(54)发明名称一种他达拉非的制备方法(57)摘要本发明属于医药技术领域，具体涉及一种他达拉非的制备方法。该制备方法包括：(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(化合物A)与甲胺水溶液在二氯亚砜中控温反应，加纯化水析晶后离心得到他达拉非，无需重结晶，有机溶剂残留符合药典标准。该方法极大地提高了他达拉非收率，简便了操作，降低了有机溶剂的用量，减少了纯化操作，适于工业化生产。CN109988167ACN109988167A权利要求书1/1页1.一种他达拉非的制备方法，其特征在于，将(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯（化合物A）和二甲基亚砜加入反应瓶中搅拌溶解，加入40%甲胺水溶液，继续搅拌反应，至化合物小于0.10%，滴加水，析出白色固体；离心，甩干后减压干燥，得白色粉末状他达拉非粗品固体。2.如权利要求1所述的一种制备他达拉非的方法，其特征是，以化合物A的用量计，所述二甲基亚砜的用量为2-10g/g。3.如权利要求1所述的一种制备他达拉非的方法，其特征是，以化合物A的质量计，所述40%甲胺水溶液的加入量为0.4－1.5g/g。4.如权利要求1所述的一种制备他达拉非的方法，其特征是，以化合物A的质量计，所述水的加入量为2－10g/g。5.如权利要求1所述的一种制备他达拉非的方法，其特征是，所述化合物A与甲胺反应温度为20-40℃。2CN109988167A说明书1/4页一种他达拉非的制备方法技术领域[0001]本发明属于医药技术领域，具体涉及一种他达拉非的制备方法。背景技术[0002]他达拉非(tadalafil)，化学名：(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；分子量：389.41；分子式：C22H19N3O4；结构式如下所示：他达拉非(Tadalafi)是一种磷酸二酯酶5抑制剂，由葛兰素史克公司(GSK)最初研发，并随后转让给ICOS公司，后由ICOS和礼来(EliLillv)联合开发。2003年经FDA批准，作为治疗男性勃起功能障碍(MED)的药物在美国上市。后来发现该药物的另外一种临床应用是治疗肺动脉高压。与同类药物相比，其具有选择性高，半衰期长，患者有更大的自主性等优点。[0003]目前文献报道的制备他达拉非的合成方法大都以D-色氨酸、胡椒醛为原料制备，D-色氨酸经过酯化生成D-色氨酸甲酯，再与胡椒醛经皮克特-施彭格勒(Pictet-Spengler)环化反应生成顺式-1,3—二取代咔波啉中间体，再经过2位仲氨基的酰胺化得到(1R,3R)-1，2，3，4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3.4-亚甲基二氧苯基)-9-H-吡啶并(3,4-b)吲哚-3-羧酸甲酯中间体（化合物A），化合物A最后通过甲胺取代并且缩合闭环得到产物他达拉非。其中化合物A和甲胺反应生成产物的一步主要采用甲胺的四氢呋喃溶液或者甲胺的甲醇溶液在加热到回流的情况下反应，另外CN03818238.6公布了化合物A与甲胺在四氢呋喃中反应的方法。上述的制备方法主要存在如下的问题：(1)反应条件不温和，需要加热进行反应，会使体系中对映异构体（化合物B）量增加，导致产品该异构体超标，美国药典要求该杂质不得过0.10%；(2)在粗品中有杂质超标，需要通过精制纯化；(3）过程操作太复杂，需要浓缩处理，产品加工时间长后，得到的产品颜色深，不利于质量控制；（4）得到的产品中有机溶剂不易控制，特别是使用含有四氢呋喃的试剂，得到的产品中四氢呋喃超过药曲标准，使得难于进行工业化生产他达拉非粗品的精制方面，美国专利5859006公布了通过快速色谱法来纯化随后在甲醇中结晶的方法，他达拉非粗品需要进行很多额外的纯化步骤，例如多次提取、结晶、和/或快速色谱法以去除合成结束后存在于化合物中的杂质，而且其中结晶需要的甲醇的用量3CN109988167A说明书2/4页很大-约220倍重量比，因此该纯化步骤工业成本高，工业生产中工人长期用甲醇