一种他达拉非中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110627786A(43)申请公布日2019.12.31(21)申请号201911038552.0(22)申请日2019.10.29(71)申请人株洲千金药业股份有限公司地址412000湖南省株洲市天元区株洲大道801号申请人湖南千金湘江药业股份有限公司(72)发明人杨丽芳袁红波余盈盈王雪姣侯岳华邹斌彬(74)专利代理机构广州粤高专利商标代理有限公司44102代理人冯振宁(51)Int.Cl.C07D471/04(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图3页(54)发明名称一种他达拉非中间体的制备方法(57)摘要本发明属于化学合成领域，具体涉及一种他达拉非中间体的制备方法。所述方法以较为容易获得的胡椒酸酰氯等为原料，在一定试剂配比、反应温度条件下，可以高收率的制备得到高纯度的他达拉非中间体，并且，整个合成过程可以看成是一步反应，与现有技术相比，显著减少了复杂的反应步骤，反应条件温和，操作简单，可应用于他达拉非的大规模产业化生产。CN110627786ACN110627786A权利要求书1/1页1.一种他达拉非中间体的制备方法，其特征在于，反应路线如下：具体包括以下步骤：将D-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒酸酰氯溶于非质子类有机溶剂中，加入三氟乙酸，在氮气保护下，30～45℃搅拌反应8～12h，再加入三乙酰氧基硼氢化钠，继续反应2～4h，后处理，分离，得中间体1；其中，所述D-色氨酸甲酯盐酸盐和三氟乙酸的物质的量比为1:(0.02～0.5)。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述D-色氨酸甲酯盐酸盐和三氟乙酸的物质的量比为1:(0.05～0.2)。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述D-色氨酸甲酯盐酸盐和三氟乙酸的物质的量比为1:0.05。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为30～40℃。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为30℃。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述D-色氨酸甲酯盐酸盐和三乙酰氧基硼氢化钠的物质的量比为1:(1～5)。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述D-色氨酸甲酯盐酸盐和三乙酰氧基硼氢化钠的物质的量比为1:(3～5)。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述D-色氨酸甲酯盐酸盐和三乙酰氧基硼氢化钠的物质的量比为1:3。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述非质子类有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、N,N二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜中的一种。10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述非质子类有机溶剂为四氢呋喃。2CN110627786A说明书1/6页一种他达拉非中间体的制备方法技术领域[0001]本发明属于化学合成技术领域。更具体地，涉及一种他达拉非中间体的制备方法。背景技术[0002]他达拉非是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性、可逆性抑制剂，经FDA批准，于2003年作为治疗男性勃起功能障碍(MED)的药物在美国上市。近期临床研究发现，他达拉非还可以用来治疗肺动脉高压，应用前景广泛。与类似药西地那非或伐地那非相比，他达拉非具有活性高、起效快、药效长、副作用小等优势，一直是研究开发的热点。[0003]目前，现有技术主要以D-色氨酸甲酯、D-色氨酸甲酯盐酸盐、D-色氨酸、Nα-Boc-D-色氨酸为原料与胡椒醛或其类似物反应，经过一系列的合成步骤制备他达拉非。上述合成路线都需要经过多步反应，同时产生多种不同的中间体。中间体1即为制备他达拉非过程中诸多中间体中的一种，可以由D-色氨酸甲酯与胡椒醛反应制备得到：[0004][0005]但该方法所采用的胡椒醛为管制类药物不易获得，不利于大规模生产。[0006]为了解决上述原料问题，伍普华等人公开了另一种制备中间体1的合成路线：[0007][0008]在上述合成路线中，先将D-色氨酸甲酯盐酸盐与胡椒酸酰氯缩合制得化合物9，经劳森试剂作用制得化合物10，最后经过碘甲烷回流、硼氢化钠还原环化制备得到化合物73CN110627786A说明书2/6页(中间体1)，收率为62.5％(伍普华,谢义鹏.他达拉非合成路线图解[J].中国药物化学杂志,2015,25(05):407-410.)。虽然该方法避免了使用管制类原料胡椒醛，但是步骤繁多，容易产生多种副产物，收率不高，且最后一步需要在-78℃条件下反应，再加上反应过程中使用的劳森试剂气味难闻，不适合实际生产。[0009]因此，迫切需要提供一种避免使用管制类试剂，步骤简单，反应条件温和，收率高，纯度好的他达拉非中间体制备方法。发明内容[0010]本发明要解决的技术问题是克服现有技术反应中常使