一种他达拉非的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110684025A(43)申请公布日2020.01.14(21)申请号201911039962.7(22)申请日2019.10.29(71)申请人株洲千金药业股份有限公司地址412000湖南省株洲市天元区株洲大道801号申请人湖南千金湘江药业股份有限公司(72)发明人袁红波杨丽芳王雪姣金秉德侯岳华(74)专利代理机构广州粤高专利商标代理有限公司44102代理人冯振宁(51)Int.Cl.C07D471/14(2006.01)权利要求书1页说明书8页附图2页(54)发明名称一种他达拉非的制备方法(57)摘要本发明属于化学合成领域，具体涉及一种他达拉非的制备方法。所述方法以较为容易获得的胡椒酸酰氯等为原料，制备得到的中间体1与肌氨酸进行酰胺化反应，在特定的反应条件下，可以高收率的制备得到高纯度的他达拉非，并且，整个合成过程仅分为两步，可以通过一锅煮的方式进行制备，与现有技术相比，显著减少了复杂的反应步骤，操作简单，适合大规模产业化生产他达拉非。CN110684025ACN110684025A权利要求书1/1页1.一种他达拉非的制备方法，其特征在于，反应路线如下：具体包括以下步骤：S1.将D-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒酸酰氯溶于非质子类有机溶剂中，加入三氟乙酸，在氮气保护下，30～45℃搅拌反应8～12h，再加入三乙酰氧基硼氢化钠，继续反应2～4h，得含有中间体1的反应液；S2.向步骤S1.所得含有中间体1的反应液中加入肌氨酸和三乙胺，20～35℃搅拌15～25min，缓慢滴加N,N'-二环己基碳酰亚胺，加入4-二甲氨基吡啶，混合反应7～8h，冷却至2～5℃，加入碱性试剂，回流反应8～10h，后处理，分离，得他达拉非；其中，步骤S1.中，所述D-色氨酸甲酯盐酸盐和三氟乙酸的物质的量比为1:(0.02～0.5)；步骤S2.中，所述碱性试剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、甲醇镁、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1.中，所述D-色氨酸甲酯盐酸盐和三氟乙酸的物质的量比为1:(0.05～0.2)。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1.中，所述反应的温度为30～40℃。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2.中，所述回流反应的温度为50～80℃。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2.中，所述碱性试剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、甲醇镁中的一种。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1.中，所述D-色氨酸甲酯盐酸盐和三乙酰氧基硼氢化钠的物质的量比为1:(1～5)。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2.中，所述中间体1、碱性试剂的物质的量比为1:(1～3)。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2.中，所述混合反应的温度为20～35℃。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2.中，所述中间体1、N,N'-二环己基碳酰亚胺、4-二甲氨基吡啶的物质的量比为1:(1～3):(0.005～0.02)。10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1.、S2.中，所述非质子类有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、N,N二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜中的一种。2CN110684025A说明书1/8页一种他达拉非的制备方法技术领域[0001]本发明属于化学合成技术领域。更具体地，涉及一种他达拉非的制备方法。背景技术[0002]他达拉非是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性、可逆性抑制剂，经FDA批准，于2003年作为治疗男性勃起功能障碍(MED)的药物在美国上市。近期临床研究发现，他达拉非还可以用来治疗肺动脉高压，应用前景广泛。与类似药西地那非或伐地那非相比，他达拉非具有活性高、起效快、药效长、副作用小等优势，一直是研究开发的热点。[0003]目前，现有技术主要以D-色氨酸甲酯、D-色氨酸甲酯盐酸盐、D-色氨酸、Nα-Boc-D-色氨酸为原料与胡椒醛或其类似物反应，经过一系列的合成步骤制备他达拉非。如US2009312548公开了一种他达拉非的制备方法，采用D-色氨酸经二氯亚砜甲酯化与胡椒醛缩合，再接氯乙酰氯之后跟甲胺环合，制备得到他达拉非。但该方法所采用的胡椒醛为管制类药物不易获得，且二氯亚砜、氯乙酰氯、甲胺等试剂存在毒性较大、易燃易爆、环境污染严重等问题。[0004]为了解决上述问题，伍普华等人公开了一种他达拉非的合成路线：[0005][0006]在上述合成路线中，先将D-色氨酸甲酯盐酸盐与胡椒酸酰氯缩合制得化合物9，经劳森试剂作用制得化合物10，再经过碘甲烷回流、硼氢化钠还原环化得到化合