一种他达拉非杂质G的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110804055A(43)申请公布日2020.02.18(21)申请号201911185235.1(22)申请日2019.11.27(71)申请人株洲千金药业股份有限公司地址412000湖南省株洲市天元区株洲大道801号申请人湖南千金湘江药业股份有限公司(72)发明人周泽银宿亮徐彬滨曾航日郭伟钟超泽(74)专利代理机构广州粤高专利商标代理有限公司44102代理人孙凤侠(51)Int.Cl.C07D471/14(2006.01)权利要求书2页说明书8页(54)发明名称一种他达拉非杂质G的制备方法(57)摘要本发明公开了一种他达拉非杂质G的制备方法。制备过程为：S1.化合物6与氨化试剂反应并拆分，得化合物7；S2.化合物7和胡椒醛经Pictet-Spengler反应，得化合物8；S3.化合物8经酰化反应，得化合物9；S4.化合物9与甲氨发生环化反应，得化合物10，然后脱去保护基，得到杂质G；其中化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10和杂质G的结构如下所示。本发明所述制备方法采用的物料廉价易得，整个制备过程中几乎不需要使用昂贵的物料和试剂，成品优势明显，即制备方法中每一化学单元操作简单，实验条件温和，无需苛刻的实验条件，且后处理简单；每一步反应的转化率高，收率高，几乎均可超过80％，且每步反应纯度高，达到了95％以上，适宜大规模化生产制备。CN110804055ACN110804055A权利要求书1/2页1.一种他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1.化合物6为原料，与氨化试剂反应，并进行拆分，得到化合物7；S2.化合物7和胡椒醛经Pictet-Spengler反应，得到化合物8；S3.化合物8经酰化反应，得到化合物9；S4.化合物9与甲氨发生环化反应，得到化合物10，然后脱去保护基，得到杂质G；其中化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10和杂质G的结构如下所示：2.根据权利要求1所述他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，S1.中，所述氨化试剂为氨的水溶液、氨的醇溶液或氨气。3.根据权利要求1所述他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，S1.中，所述拆分以L(+)酒石酸、L-扁桃酸或L-脯氨酸为拆分剂、在结晶溶剂存在下进行结晶拆分。4.根据权利要求3所述他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，所述结晶溶剂为低级醇或腈类溶剂。5.根据权利要求3所述他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，所述结晶的方式为梯度结晶。6.根据权利要求1所述他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，S2.中，所述Pictet-Spengler反应在以三氟乙酸作为催化剂的条件下进行。7.根据权利要求6所述他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，S2.中，所述三氟乙酸的添加量为相对于化合物7摩尔量的8％～10％。8.根据权利要求1所述他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，S2.中，所述Pictet-Spengler反应的溶剂为乙腈、二氯甲烷、甲苯或乙醇。9.根据权利要求1所述他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，所述化合物6通过如下方法制备得到：化合物3与丙二酸二甲酯反应，得到化合物4；然后化合物4进行溴化反应得到化合物5；化合物5和苄溴在碱试剂存在下反应，得到化合物6；其中化合物3、化合物4和化合物5的结构如下所示：2CN110804055A权利要求书2/2页10.根据权利要求8所述他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，所述化合物3通过如下方法制备得到：以苯胺和丙炔酸甲酯为原料，反应得到化合物1；然后化合物1，在多聚磷酸的催化下，得到化合物2；化合物2与溴化剂再进行溴代反应，得到化合物3；其中化合物1和化合物2的结构如下所示：3CN110804055A说明书1/8页一种他达拉非杂质G的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物杂质合成技术领域，更具体地，涉及一种他达拉非杂质G的制备方法。背景技术[0002]他达拉非(Tadalafil)，是一种环磷酸鸟苷特异性磷酸二酯酶V(PDE5)选择性可逆抑制剂，其由ICOS和礼来公司共同研发，2003年经FDA批准在美国上市，做为治疗男性勃起功能障碍(ED)的药物。他达拉非起效迅速，药效持续时间长，是目前四种抗ED药物中唯一不受高脂饮食和酒精摄入影响的药物。除ED适应症外，他达拉非还先后获批用于肺动脉高压(PAH)和良性前列腺增生(BPH)。2013年他达拉非全球销售额达到21.6亿美元，是典型的重磅炸弹级药物。其于2005年5月批准在我国上市。[0003]欧洲药典EP8.0收录了他达拉非的A、B、C、D、E、F、G、H、I九种相关物质，并规定相应的质量标准，其中规定杂质G的含量不超过0.1％，他达拉非杂质G为他达