一种沃诺拉赞关键中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110028436A(43)申请公布日2019.07.19(21)申请号201910483947.5(22)申请日2019.06.05(71)申请人杭州中美华东制药有限公司地址310011浙江省杭州市拱墅区莫干山路866号申请人杭州华东医药集团新药研究院有限公司(72)发明人陈禹余睿叶凯胡海文张建勇(51)Int.Cl.C07D207/34(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图1页(54)发明名称一种沃诺拉赞关键中间体的制备方法(57)摘要本发明提供一种沃诺拉赞关键中间体(I)的制备方法，通过将2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈(II)在钴催化剂催化下，用硼氢化钠等还原剂进行还原环合反应，一步制得目标产物。该方法不需高压反应设备及腐蚀性物料，操作方便，收率高，且制得的产品中无重金属残留，非常适合工业化生产。CN110028436ACN110028436A权利要求书1/1页1.一种沃诺拉赞关键中间体5-(2-氟苯基)-3-氰基-1H-吡咯(I)的制备方法，其特征在于：2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈(II)在钴催化剂催化下，用还原剂进行还原环合反应，生成5-(2-氟苯基)-3-氰基－1H-吡咯(I)。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的钴催化剂为钴盐和配体混合物。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的钴盐选自CoI2、CoBr2、Co(OAc)2、CoCl2或Co(OTf)2，优选CoCl2。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的配体选自以下结构：其中R1和R2分别为C1-C8的烷烃，R3为氢或C1-C8的烷烃或C1-C8烷氧基或卤素取代基，R1甲基或叔丁基，R2优选正己基或环己基，R3优选氢。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的配体选自以下结构：6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述钴盐与配体的摩尔比是1∶0.5-5，优选1∶1.25。7.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述钴催化剂为2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈(II)摩尔量的0.01％-10％，优选0.2％。8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氨硼烷、硼氢化锂或硼氢化锌中的任一种，优选硼氢化钠；还原剂摩尔量为2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈(II)摩尔量的0.5-5倍，优选1.1倍。9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应的反应温度为0－100℃，优选40℃。10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：还原环合反应生成的5-(2-氟苯基)-3-氰基-1H-吡咯(I)经醇与水的混合溶液重结晶纯化，所述醇选自甲醇、乙醇或异丙醇。2CN110028436A说明书1/5页一种沃诺拉赞关键中间体的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物中间体制备技术领域，更具体地，涉及一种沃诺拉赞关键中间体5-(2-氟苯基)-3-氰基-1H-吡咯(I)的合成方法。背景技术[0002]富马酸沃诺拉赞(vonoprazanfumarate)是一种可逆性质子泵抑制剂，由日本武田制药(Takeda)研发，于2014年12月在日本首次上市。通过抑制K+与H+-K+-ATP酶(质子泵)的结合，对胃酸分泌发挥提前终止和强劲、持久的抑制作用，临床上对糜烂性食管炎、幽门螺杆菌感染、十二指肠溃疡及胃溃疡等胃酸相关性疾病具有良好的疗效。此外，富马酸沃诺拉赞还具有相对较高的耐受性和安全性。[0003]5-(2-氟苯基)-3-氰基-1H-吡咯(I)是沃诺拉赞的关键中间体，其生产成本是沃诺拉赞原料药生产成本的主要组成部分。[0004][0005]目前已公开多种中间体(I)的合成方法。其中，以中间体2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈(II)制备中间体(I)的方法有：[0006]CN106432191、CN107162949等专利以中间体(II)为原料，经盐酸催化氰基水解环化得到5-(2-氟苯基)-3-氰基-2-氯-1H-吡咯中间体，然后氢化脱氯得到5-(2-氟苯基)-3-氰基-1H-吡咯(I)，[0007][0008]该方法经过两步反应，总收率低，存在脱氯不完全影响产品质量的问题。并且，由于钯催化剂不溶于有机溶剂，导致产品中的钯残留难以去除干净，甚至残留在终产品沃诺拉赞中。[0009]CN104211618中多个实施例报道了用钯碳或雷尼镍催化氢化，在醋酸条件下制得中间体(I)，实现了中间体(II)一步转化为中间体(I)，但是该反应的收率不稳定且整体偏低，范围在9.7-68.2％，且同样存在金属残留问题。[0010]CN108026031报道了将钯