一种沃诺拉赞中间体及其制备方法与应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114149411A(43)申请公布日2022.03.08(21)申请号202010934237.2(22)申请日2020.09.08(71)申请人鲁南制药集团股份有限公司地址276006山东省临沂市红旗路209号(72)发明人褚延军提文利(51)Int.Cl.C07D401/12(2006.01)C07C51/41(2006.01)C07C57/15(2006.01)权利要求书2页说明书9页(54)发明名称一种沃诺拉赞中间体及其制备方法与应用(57)摘要本发明提供了一种沃诺拉赞中间体化合物5即N‑甲基‑1‑(3‑吡啶基磺酰基)‑2‑溴‑1H‑吡咯‑3‑甲胺及其制备方法；所述方法以式2化合物为起始物料，经过水解反应、酰胺化反应及还原反应即可得到化合物5；该方法反应高效，绿色环保，收率高，纯度高，为制备沃诺拉赞提供了高质量的的中间体化合物。本发明也提供了一种化合物5用于制备沃诺拉赞的方法，相比于现有技术公开的技术方案，本发明提供的技术方案避免了危险性较高的氢化反应，反应路线简单高效、安全环保、产品纯度较高，适合工业化生产。CN114149411ACN114149411A权利要求书1/2页1.一种沃诺拉赞中间体N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-2-溴-1H-吡咯-3-甲胺，其特征在于，具有式5所示结构：2.一种沃诺拉赞中间体N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-2-溴-1H-吡咯-3-甲胺的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：步骤1：式2化合物在溶剂中水解反应得到式3化合物1-(3-吡啶基磺酰基)-2-溴-1H-吡咯-3-甲酸；步骤2：式3化合物酰胺化得到式4化合物N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-2-溴-1H-吡咯-3-甲酰胺；步骤3：式4化合物经过还原反应得到式5化合物N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-2-溴-1H-吡咯-3-甲胺。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的溶剂为甲醇-水、乙醇-水中的一种或其组合；优选地，所述的溶剂中醇类的质量分数为60％～90％。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述水解反应用到的酸为盐酸、硫酸、醋酸中的一种或者几种。5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述反应的温度为30～60℃。6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中的酰胺化反应的酰化试剂为草酰氯。7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中酰胺化反应的甲胺试剂为胺甲胺的盐酸盐、甲胺的醇溶液、甲胺水溶液中的一种或者几种。8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中化合物3与甲胺试剂的摩尔当量比为1:1.0～1.1。9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述的还原反应的还原剂为硼氢化钠/三氟化硼还原体系。10.一种制备富马酸沃诺拉赞的方法，具体步骤包括：2CN114149411A权利要求书2/2页步骤a：式5化合物和式6化合物通过偶联反应得到式7化合物5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺；步骤b：式7化合物与富马酸成盐精制得到式1化合物即富马酸沃诺拉赞。3CN114149411A说明书1/9页一种沃诺拉赞中间体及其制备方法与应用技术领域[0001]本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种富马酸沃诺拉赞中间体及其制备方法以及该中间体用于制备富马酸沃诺拉赞的方法。背景技术[0002]富马酸沃诺拉赞，化学式为5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐，是由日本武田制药研发的一种钾离子(K+)竞争性酸泵抑制剂(P-CAB)，具有强劲、持久的胃酸分泌抑制作用，富马酸沃诺拉赞的代谢与肝药酶CYP2C19相关性较少，同时富马酸沃诺拉赞对质子泵的抑制作用，无需酸的激活，该药在靶向器官胃中以高浓度吸收，在给药第一天便能产生近乎最大的药效，而且该效应可持续24小时，富马酸沃诺拉赞结构如下所示：[0003][0004]目前，虽然文献报道了多种富马酸沃诺拉赞的制备方法，但是均存在需要改进的地方，尚未报道适用于工业化生产的技术路线。专利WO2007026916最先报道了沃诺拉赞的合成路线，但是此法合成步骤较长，同时也用到了还原氢化等复杂危险的工艺步骤；同时反应还涉及到了酯还原，醛还原，氨化还原等反应，相应的操作过程繁琐，转化效率不高，不适合工业化大规模生产，具体合成路线如下：[0005][0006][0007]中文专利CN200680040789公开了以1H吡咯-3-羧酸乙酯为起始物料，经过溴代、磺酰化、酯还原、氨化还原等反应得到沃诺拉赞的方法，但该合成步骤较为繁琐，引入氮甲基4CN114149411A说明