一种沃诺拉赞中间体的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113896655A(43)申请公布日2022.01.07(21)申请号202111495638.3C07C45/67(2006.01)(22)申请日2021.12.09C07C49/807(2006.01)C07C67/343(2006.01)(71)申请人山东诚创蓝海医药科技有限公司C07C69/738(2006.01)地址250101山东省济南市高新区开拓路2350号质检楼一层、二层、四层(72)发明人张鹏刘战伟任立朝孙元凯刘川王荣坤(74)专利代理机构山东瑞宸知识产权代理有限公司37268代理人于晓丽(51)Int.Cl.C07C253/30(2006.01)C07C255/40(2006.01)C07C45/63(2006.01)C07C49/80(2006.01)权利要求书1页说明书7页附图1页(54)发明名称一种沃诺拉赞中间体的合成方法(57)摘要本申请涉及一种沃诺拉赞中间体的合成方法，属于化合物合成技术领域。本申请提供的一种沃诺拉赞中间体的合成方法，包括以下步骤：邻氟苯甲酰氯在溶剂条件下与丙二酸二甲酯缩合成式Ⅰ所示化合物；式Ⅰ所示化合物在酸溶液条件反应生成式Ⅱ所示化合物；式Ⅱ所示化合物发生卤代反应生成式Ⅲ所示化合物；式Ⅲ所示化合物与式Ⅳ所示化合物反应得到中间体。本申请以邻氟苯甲酰氯为起始原料，通过与丙二酸二甲酯缩合反应，进而酸水解、卤代，再与式Ⅳ所示化合物对接，生成目标产物式Ⅴ所示的中间体。本申请的合成方法，工艺周期短、成本低廉、绿色环保，适宜工业化生产；原料质量转化率高达90%，所得中间体粗品的纯度达到95%以上，四步质量收率达到70%以上。CN113896655ACN113896655A权利要求书1/1页1.一种沃诺拉赞中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）邻氟苯甲酰氯在溶剂条件下与丙二酸二甲酯缩合成式Ⅰ所示化合物；（2）式Ⅰ所示化合物在酸溶液条件下反应生成式Ⅱ所示化合物；（3）式Ⅱ所示化合物发生卤代反应生成式Ⅲ所示化合物；（4）式Ⅲ所示化合物与式Ⅳ所示化合物反应得到式Ⅴ所示的中间体；其中，式Ⅰ；式Ⅱ；式Ⅲ，所述X为卤原子；式Ⅳ；式Ⅴ。2.根据权利要求1所述的沃诺拉赞中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）的溶剂为甲苯。3.根据权利要求1或2所述的沃诺拉赞中间体的合成方法，其特征在于，步骤（1）采用如下方式完成：将丙二酸二甲酯用溶剂溶解，得丙二酸二甲酯的溶液；搅拌条件下向丙二酸二甲酯的溶液中滴加邻氟苯甲酰氯，得反应液。4.根据权利要求3所述的沃诺拉赞中间体的合成方法，其特征在于，步骤（2）采用以下操作：向含步骤（1）所述反应液的料液中加入酸溶液，15‑25℃温度条件下搅拌，反应结束后静置分层，收集有机层作为有机层A。5.根据权利要求4所述的沃诺拉赞中间体的合成方法，其特征在于，步骤（3）采用以下操作：用碱溶液水洗有机层A，然后用纯化水洗涤有机层A至pH为中性，再向有机层A滴加卤素，反应完毕后，加水洗涤，收集有机层作为有机层B；向有机层A滴加卤素的过程中控制反应体系温度为10‑25℃。6.根据权利要求5所述的沃诺拉赞中间体的合成方法，其特征在于，步骤（4）采用以下操作：向有机层B中加入式Ⅳ所示化合物，然后在‑10℃至10℃温度条件下滴加氨水或三乙胺，反应完毕后，过滤得中间体粗品。7.根据权利要求6所述的沃诺拉赞中间体的合成方法，其特征在于，还包括对中间体的精制步骤：用甲醇对中间体粗品洗涤、离心、真空干燥。8.根据权利要求3所述的沃诺拉赞中间体的合成方法，其特征在于，步骤（1）中：邻氟苯甲酰氯与丙二酸二甲酯的物质的量之比为1：1.5，邻氟苯甲酰氯与溶剂的质量比为1：10。9.根据权利要求4所述的沃诺拉赞中间体的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述酸溶液为盐酸；盐酸浓度为6mol/L；邻氟苯甲酰氯与盐酸溶液的质量比为1：1.8‑2.3。10.根据权利要求5所述的沃诺拉赞中间体的合成方法，其特征在于，步骤（3）中所述碱溶液为氢氧化钠溶液；邻氟苯甲酰氯和氢氧化钠溶液的质量比为1：3，邻氟苯甲酰氯和溴的摩尔比为1：1，所述纯化水与邻氟苯甲酰氯的质量比为3：1；步骤（4）中氨水的质量浓度为25%‑28%或者所述步骤（4）中三乙胺的纯度不低于99%；精制步骤中，压力为‑0.06至‑0.09MPa，干燥时间为11‑13小时。2CN113896655A说明书1/7页一种沃诺拉赞中间体的合成方法技术领域[0001]本申请涉及一种沃诺拉赞中间体的合成方法，属于化合物合成技术领域。背景技术[0002]富马酸沃诺拉赞（Vonoprazanfumarate），其化学名为1‑（5‑（2‑氟苯基）‑1‑（吡啶‑3‑基磺酰基）‑1H‑吡咯‑3‑基）