一种沃诺拉赞中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112300123A(43)申请公布日2021.02.02(21)申请号201910713167.5(22)申请日2019.08.02(71)申请人上海天慈国际药业有限公司地址201315上海市浦东新区秀浦路2388号3幢527室(72)发明人李函璞李勇刚王卓沙飞(74)专利代理机构上海一平知识产权代理有限公司31266代理人徐迅马思敏(51)Int.Cl.C07D401/12(2006.01)权利要求书2页说明书9页(54)发明名称一种沃诺拉赞中间体的制备方法(57)摘要本发明提供了一种沃诺拉赞中间体的制备方法。具体地，本发明经溴代反应、磺酰化反应、Vilsmeier反应、Suzuki反应得到沃诺拉赞中间体。本发明制备方法避免了危险的氢化反应、低温反应，且本发明反应具有条件温和，易于操作，原料便宜，生产成本低，总收率高。CN112300123ACN112300123A权利要求书1/2页1.一种式V化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤(1)-(4)，(1)在有机溶剂中，式I化合物与卤化试剂发生卤代反应，得到式II化合物；(2)在有机溶剂中，式II化合物与吡啶磺酰氯发生磺酰化反应，得到式III化合物；(3)在有机溶剂中，二取代甲酰胺和酰氯存在下，式III化合物发生反应，得到式IV化合物；(4)在惰性溶剂中，催化剂存在下，式IV化合物发生反应，得到式V化合物；其中，X为卤素。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述的二取代甲酰胺选自：N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-N-苯基甲酰胺，或其组合。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述的酰氯选自下组：三氯氧磷、氯化亚砜、草酰氯、三氯均三嗪、二溴三苯基膦，或其组合。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，式I化合物与溴代试剂反应，得到式II化合物。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，式II化合物在碱存在下，与吡啶-3-磺酰氯发生磺酰化反应，得式III化合物。6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述反应在碱性和钯催化剂条件下进行。2CN112300123A权利要求书2/2页7.一种式IV化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：(3)在有机溶剂中，二取代甲酰胺和酰氯存在下，式III化合物发生反应，得到式IV化合物；其中，X为卤素。8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的二取代甲酰胺选自：N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-N-苯基甲酰胺，或其组合。9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的酰氯选自下组：三氯氧磷、氯化亚砜、草酰氯、三氯均三嗪、二溴三苯基膦，或其组合。10.一种式V化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：(3)在有机溶剂中，二取代甲酰胺和酰氯存在下，式III化合物发生反应，得到式IV化合物；(4)在惰性溶剂中，催化剂存在下，式IV化合物发生反应，得到式V化合物；其中，X为卤素。3CN112300123A说明书1/9页一种沃诺拉赞中间体的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物化学领域，具体地，涉及一种沃诺拉赞中间体的制备方法。背景技术[0002]富马酸沃诺拉赞(TAK-438orVonoprazanFumarate，Takecab)是武田制药公司研制的一种钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，于2014年12月首次在日本获批上市，用于治疗幽门螺杆菌感染、胃食管反流、消化性溃疡、十二指肠溃疡、食管炎、胃溃疡等胃酸相关性疾病，但是其溶解性差，很大程度上影响其口服吸收及生物利用度，限制了其临床应用。[0003]富马酸沃诺拉赞结构如下所示：[0004][0005]本发明的化合物是富马酸沃诺拉赞的重要中间体，结构如下所示：[0006][0007]文献JMedChem.2012,55(9):4446-4456报道的沃诺拉赞中间体的合成方法：[0008]4CN112300123A说明书2/9页[0009]US2011028476公开了下述合成路线：[0010][0011]WO2010098351公开了下述合成路线：[0012][0013]上述三条报道路线，步骤都大于4步并且涉及到加压氢化、低温还原等反应，反应条件苛刻，有一定危险性，操作繁琐。发明内容[0014]为克服沃诺拉赞现有合成工艺的技术缺陷，本发明提供了一种合成路线短，避免了危险反应、条件温和易于制备沃诺拉赞中间体V的方法。[0015]本发明第一方面，提供一种式V化合物的制备方法，所述方法包括步骤(1)-(4)，[0016](1)在有机溶剂中，式I化合物与卤化试剂发生卤代反应，得到式II化合物；[0017][0018]