一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110028502A(43)申请公布日2019.07.19(21)申请号201910455348.2(22)申请日2019.05.29(71)申请人济南周行医药科技有限公司地址250119山东省济南市天桥区梓东大道1号鑫茂齐鲁科技城8号楼402室(72)发明人董万荣张雷雷郇利刚张登科(74)专利代理机构济南诚智商标专利事务所有限公司37105代理人韩百翠(51)Int.Cl.C07D413/04(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图2页(54)发明名称一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法(57)摘要本发明公开了一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法。该方法首先在碱性条件下，4,6-二氯嘧啶-5-羧酸与甲醇反应生成SM2-2；在二氧六环中，SM2-2与N-羟基乙脒进行缩合，然后再加入碱和水进行环合，得到SM2-4；SM2-4在酸性条件下水解得到SM2-5；SM2-5和三氯氧磷进行反应得到SM2-6；SM2-6与氨水反应得到6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺。本发明以稳定的4,6-二氯嘧啶-5-羧酸为起始原料，SM2-4的制备是采用SM2-2一步制备得到，采用氨水代替氨气等，使反应条件温和，操作步骤简单，反应纯度高、收率高，更适宜于工业化生产。CN110028502ACN110028502A权利要求书1/1页1.一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法，其特征是，包括以下步骤：1)在碱性条件下，4,6-二氯嘧啶-5-羧酸与甲醇反应生成4,6-二甲氧基嘧啶-5-羧酸；2)在二氧六环中，4,6-二甲氧基嘧啶-5-羧酸与N-羟基乙脒进行缩合，然后再加入碱和水进行环合，得到5-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑；3)5-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑在酸性条件下水解得到5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4,6-二醇；4)5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4,6-二醇和三氯氧磷进行反应得到5-(4,6-二氯嘧啶-5-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑；5)5-(4,6-二氯嘧啶-5-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑与氨水反应得到激酶抑制剂类药物中间体6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺。2.如权利要求1所述的一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法，其特征是，所述步骤1)碱性条件所使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠中的任意一种。3.如权利要求1所述的一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法，其特征是，所述步骤2)在缩合过程中加入N,N'-羰基二咪唑作为活化剂，环合所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种。4.如权利要求1所述的一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法，其特征是，所述步骤3)的酸性条件采用的酸为溴化氢的乙酸溶液，或者硫酸。5.如权利要求1所述的一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法，其特征是，所述步骤4)中加入N,N-二异丙基乙胺作为催化剂。6.如权利要求1所述的一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法，其特征是，所述步骤5)中的溶剂为DMF、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二氧六环中的任意一种。7.如权利要求1-6中任一项所述的一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法，其特征是，所述步骤1)反应温度为20-70℃，反应时间3-10小时。8.如权利要求1-6中任一项所述的一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法，其特征是，所述步骤2)缩合反应温度为20-70℃；环合反应温度为80-120℃，反应时间5-10h。9.如权利要求1-6中任一项所述的一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法，其特征是，所述步骤4)反应温度为50-90℃，反应时间为3-7小时。10.如权利要求1-6中任一项所述的一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法，其特征是，所述步骤5)反应温度为20-40℃，反应时间为2-5小时。2CN110028502A说明书1/5页一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法，属于药物合成技术领域。背景技术[0002]本激酶抑制剂类药物是由美国CalitorSciences,LLC,NewburyPark,CA开发，主要用于治疗与不适当的激酶活性相关的疾病，特别是不适当的PI3激酶活性。US20160318913公开一种新的氨基嘧啶衍生物、制备方法和使用方法，游离形式或药学上可接受的盐形式及其制剂。用于调节由PI3K酶的活性介导的病症或疾病。该专利还提供了包含这样的化合物的药学上可接受的组合物和使用方法，治疗哺乳动物，特别是人的紊乱或疾病，如免疫紊乱和炎症，其