己酮糖激酶抑制剂及其中间体的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115894382A(43)申请公布日2023.04.04(21)申请号202110931550.5(22)申请日2021.08.13(71)申请人山东轩竹医药科技有限公司地址250101山东省济南市高新区天辰大街2518号(72)发明人杨朝庄卫卫翁振涛(51)Int.Cl.C07D239/70(2006.01)C07D403/14(2006.01)权利要求书4页说明书26页(54)发明名称己酮糖激酶抑制剂及其中间体的制备方法(57)摘要本发明涉及式(I)所示己酮糖激酶抑制剂及其中间体的制备方法，该制备方法操作简单、成本低廉、反应收率高，可以满足工业化大生产及药物质量控制的需求。CN115894382ACN115894382A权利要求书1/4页1.化合物式(I)合成所需的中间体式(I‑5)化合物的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：步骤3：式(I‑4)所示化合物在卤化试剂的作用下，得到式(I‑5)所示化合物；其中，X、Y、Z分别独立地选自‑CR4‑和‑N‑；环A选自3‑14元环烷基、3‑14元杂环基、6‑12元芳基和5‑12元杂芳基；1aabaR选自氢，卤素，硝基，氰基，‑(L)m‑C(O)OR、‑(L)m‑CONRR、‑(L)m‑CONHSO2R、‑(L)m‑aaaaabaaSO2R、‑(L)m‑SO2NHCOR、‑(L)m‑OR、‑(L)m‑SR、‑(L)m‑NRR、‑(L)m‑C(O)R、‑(L)m‑OC(O)R、‑aabababa(L)m‑OC(O)OR、‑(L)m‑OC(O)NRR、‑(L)m‑NRC(O)R、‑(L)m‑NRC(O)OR、‑(L)m‑OS(O)R、‑aabababa(L)m‑OS(O)OR、‑(L)m‑OS(O)NRR、‑(L)m‑S(O)NRR、‑(L)m‑NRS(O)R、‑(L)m‑OS(O)2R、‑abab(L)m‑S(O)2NRR、‑(L)m‑NRS(O)2R，任选被一个或多个Q1取代的‑(L)m‑C1‑6烷基、‑(L)m‑C1‑6烷氧基、‑(L)m‑C3‑12环烷基、‑(L)m‑C3‑12杂环基、‑(L)m‑C6‑12芳基和‑(L)m‑C5‑12杂芳基；L选自C1‑6亚烷基和卤代C1‑6亚烷基；R2选自任选被一个或多个Q2取代的3‑12元杂环基、3‑12元环烷基、5‑12元杂芳基、6‑12元芳基、5‑12元螺环基、5‑12元螺杂环基、5‑12元桥环基、5‑12元桥杂环基、‑N(C1‑6烷基)2、‑N(C1‑6烷基)(C3‑8环烷基)、‑NH(C1‑6烷基)和‑NH(C3‑8环烷基)；每一R3分别独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，氨基，羟基，羧基，任选被一个或多个Q3取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、氨基C1‑6烷基、C1‑4烷基氧基羰基、卤代C1‑6烷氧基、3‑12元环烷基、3‑12元杂环基、6‑12元芳基和5‑12元杂芳基；4每一R分别独立地选自氢、氰基，及任选被一个或多个Q4取代的如下基团：C1‑6烷基、‑Caaabaaabaa(O)R、‑C(O)OR、‑C(O)NRR、‑S(O)R、‑S(O)OR、‑S(O)NRR、‑S(O)2R、‑S(O)2OR、‑S(O)ab2NRR、3‑12元环烷基、3‑12元杂环基、6‑12元芳基和5‑12元杂芳基；56每一R、R分别独立地选自氢，‑(L)m‑C1‑6烷基、‑(L)m‑C1‑6烷氧基、‑(L)m‑C1‑6烷基氨基、卤素、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、‑(L)m‑3‑8元环烷基、‑(L)m‑3‑8元杂环基、‑(L)m‑6‑12元芳基、‑(L)m‑5‑12元杂芳基；ab每一R、R分别独立地选自氢、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、卤2CN115894382A权利要求书2/4页代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、氨基C1‑6烷基和卤代C1‑6烷氧基；每一Q1、Q2、Q3、Q4分别独立地选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、氨基C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、3‑10元环烷基、3‑10元杂环基、6‑10元芳基和5‑10元杂芳基；G选自卤素；m、n分别独立地为0‑8的整数。2.如权利要求1所述中间体式(I‑5)化合物的制备方法，其特征在于，还包含如下步骤：步骤2：式(I‑3)所示化合物在酸性条件下反应，得到式(I‑4)所示化合物；其中，p选自0‑6的整数；Y、Z、环A、R3、R4、Ra、Rb、Q3、Q4、n如权利要求1所述。3.如权利要求1或2所述中间体式(I