一种激酶抑制剂中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112341344A(43)申请公布日2021.02.09(21)申请号201910736221.8(22)申请日2019.08.09(71)申请人上海喀露蓝科技有限公司地址200231上海市闵行区曲吴路589号梦谷6号楼401(72)发明人盛首一林其先沈磊梁旭锋袁钧宋俊王永欣方建赵成浩张俊杰(51)Int.Cl.C07C213/02(2006.01)C07C217/84(2006.01)权利要求书3页说明书8页(54)发明名称一种激酶抑制剂中间体的制备方法(57)摘要本发明涉及一种激酶抑制剂中间体，即2,6-二氯-3,5-甲氧基苯胺(I)的合成方法，属于有机合成领域，本发明具有路线安全稳定，操作方便容易纯化，收率高等优点。CN112341344ACN112341344A权利要求书1/3页1.一种制备化合物(I)的合成方法，所述的方法包括：其中：(i)将3,5-二甲氧基苯甲酸(Ⅱ)转化成2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酸(Ⅲ)；(ii)将2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酸(Ⅲ)转化成2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酰氯(Ⅳ)；(iii)将2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酰氯(Ⅳ)转化成通式化合物(IA)；(iv)通式化合物(IA)转化成2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯胺(I)；其中：R选自氨基或羟胺基。2.一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的合成方法，所述的方法包括：(i)3,5-二甲氧基苯甲酸(Ⅱ)与N-氯代丁二酰亚胺，在引发剂存在下，在溶剂中反应，生成2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酸(Ⅲ)；2CN112341344A权利要求书2/3页(ii)2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酸(Ⅲ)与氯化试剂在溶剂中反应，生成2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酰氯(Ⅳ)；(iii)2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酰氯(Ⅳ)与盐酸羟胺，在缚酸剂存在下，在溶剂中反应，生成2,6-二氯-N-羟基-3,5-二甲氧基苯酰胺(Ⅴ)；(iv)2,6-二氯-N-羟基-3,5-二甲氧基苯酰胺(Ⅴ)与碱在溶剂中发生重排反应，生成2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯胺(I)。3.一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的合成方法，所述的方法包括：(i)3,5-二甲氧基苯甲酸(Ⅱ)与三氯异氰尿酸，在溶剂中反应，生成2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酸(Ⅲ)；(ii)2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酸(Ⅲ)与氯化试剂，在溶剂中反应，生成2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酰氯(Ⅳ)；(iii)2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酰氯(Ⅳ)与氨水，在溶剂中反应，生成2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酰胺(Ⅵ)；(iv)2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯酰胺(Ⅵ)在碱存在下，在溶剂中与溴素反应，生成2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯胺(I)。4.根据权利2所述的制备方法，其中步骤(i)中：所述的3,5-二甲氧基苯甲酸与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1：(2～3)，优选为1：2.1；引发剂选自偶氮二异丁腈、过氧化二苯甲酰、异丙苯过氧化氢或过硫酸钾，优选为偶氮二异丁腈；所述的引发剂与3,5-二甲氧基苯甲酸的摩尔比为(0～0.3)：1，优选为0.1：1；所述溶剂选自二氯甲烷、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺，优选为N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为25℃～100℃，优选为50℃～80℃。5.根据权利要求2所述的制备方法，其中步骤(ii)中：所述的氯化试剂选自草酰氯，二氯亚砜，三氯化磷或三光气，优选草酰氯；2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酸与草酰氯的摩尔比为1：(1～2)，优选为1：1.2；所述的溶剂选自二氯甲烷，乙酸乙酯或甲苯，优选为二氯甲烷；反应温度为0℃～50℃，优选为40℃。6.根据权利要求2所述的制备方法，其中步骤(iii)中：所述的2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酰氯与盐酸羟胺的摩尔比为1：(1～5)，优选1：2；所述的缚酸剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾，优选为碳酸氢钠；2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酰氯与碳酸氢钠的摩尔比为1：(1～5)，优选为1：3；所述的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸乙酯/水混合溶剂，优选乙酸乙酯/水的混合溶剂；水与乙酸乙酯的体积比为1：(1～5)，优选1：2；反应温度为-10℃～25℃，优选-5℃～0℃。7.根据权利要求2所述的制备方法，其中步骤(iv)中：所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾，优选为碳酸钾；3CN112341344A权利要求书3/3页2,6-二氯-N-羟基-3,5-二甲氧基苯酰胺与碳酸钾的摩尔比为1：(1～3)，优选为1:1；所述的溶剂选自乙腈、N,N-二甲