一种合成醋酸地加瑞克的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110218243A(43)申请公布日2019.09.10(21)申请号201910614837.8(22)申请日2019.07.09(71)申请人江苏豪森药业集团有限公司地址222047江苏省连云港市经济技术开发区(72)发明人闫雪峰郭彦亮游军辉王俊亮曹莹(74)专利代理机构北京戈程知识产权代理有限公司11314代理人程伟(51)Int.Cl.C07K7/23(2006.01)C07K1/14(2006.01)C07K1/06(2006.01)C07K1/04(2006.01)权利要求书2页说明书6页(54)发明名称一种合成醋酸地加瑞克的方法(57)摘要本发明涉及一种合成醋酸地加瑞克的方法。本发明涉及医药合成领域，提供一种纯度、收率、合成效率均较高且操作简单的醋酸地加瑞克的制备方法，所得产品质量稳定。其制备方法主要包括以下步骤：RinkAmide-AMResin依次与Fmoc-D-Ala-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Lys(Ipr,Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-4-Aph(Cbm)-OH、Fmoc-Aph(L-Hor)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-D-3-Pal-OH、Fmoc-D-4-Cpa-OH、Ac-D-2-Nal-OH发生偶联，然后裂解，裂解产物经过纯化、转盐、冻干得到醋酸地加瑞克。本发明的方法反应条件温和，对设备损害低，工艺简单，绿色环保且成本低，能够确保连续生产出高质量的产品，具有较高的应用价值，适合产业化生产。CN110218243ACN110218243A权利要求书1/2页1.一种醋酸地加瑞克的制备方法，其特征在于，首先合成片段A-J，然后将RinkAmide-AMResin依次与片段A-J进行偶联，然后裂解，裂解产物经过一次纯化、转盐、冻干得到醋酸地加瑞克；其中，片段A为：R1-D-Ala-OH；片段B为：R1-Pro-OH；片段C为：R1-Lys(R2)-OH；片段D为：R1-Leu-OH；片段E为：R1-D-4-Aph(R3)-OH；片段F为：R1-Aph(R4)-OH；片段G为：R1-Ser(R5)-OH；片段H为：R1-D-3-Pal-OH；片段I为：R1-D-4-Cpa-OH；片段J为：Ac-D-2-Nal-OH。2.根据权利要求1所述的醋酸地加瑞克的制备方法，其特征在于，所述R1＝Fmoc；R2＝iPr,Boc；R3＝Cbm；R4＝L-Hor；R5＝tBu。3.根据权利要求1-2所述的醋酸地加瑞克的制备方法，其特征在于，所述RinkAmide-AMResin依次与Fmoc-D-Ala-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Lys(iPr,Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-4-Aph(Cbm)-OH、Fmoc-Aph(L-Hor)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-D-3-Pal-OH、Fmoc-D-4-Cpa-OH以及Ac-D-2-Nal-OH发生偶联，然后裂解，裂解产物经过一次纯化、转盐、冻干得到醋酸地加瑞克。4.根据权利要求1-3所述的醋酸地加瑞克的制备方法，其特征在于，制备过程中使用沉降溶剂，所述沉降溶剂选自醚类溶剂，优选乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或两种，更优选甲基叔丁基醚。5.根据权利要求1-3所述的醋酸地加瑞克的制备方法，其特征在于，所述裂解步骤使用的裂解液选自三异丙基硅烷、1,2-乙二硫醇、苯酚、二硫苏糖醇、三氟乙酸、茴香硫醚、苯甲醚或水中的一种或多种，优选三氟乙酸、1,2-乙二硫醇、苯酚、三异丙基硅烷、二硫苏糖醇、茴香硫醚或水中的一种或多种，更优选三氟乙酸、三异丙基硅烷和茴香硫醚的组合、三氟乙酸、三异丙基硅烷、二硫苏糖醇、茴香硫醚和水的组合或三氟乙酸、苯酚、1,2-乙二硫醇、茴香硫醚和水的组合，进一步优选三氟乙酸、三异丙基硅烷、二硫苏糖醇、茴香硫醚和水的组合。6.根据权利要求5所述的醋酸地加瑞克的制备方法，其特征在于，所述裂解液的组分和比例为三氟乙酸：茴香硫醚：三异丙基硅烷或苯酚：二硫苏糖醇或1,2-乙二硫醇：水＝75-95：1-10：1-10：0-10：0-10，优选三氟乙酸：茴香硫醚：三异丙基硅烷或苯酚：二硫苏糖醇或1,2-乙二硫醇：水＝80-95：1-8：1-8：0-8：0-8，更优选三氟乙酸：茴香硫醚：三异丙基硅烷或2CN110218243A权利要求书2/2页苯酚：二硫苏糖醇或1,2-乙二硫醇：水＝80-95：1-5：1-5：0-5：0-5，进一步优选三氟乙酸：茴香硫醚：三异丙基硅烷：二硫苏糖醇：水＝80-95：1-5：1-5：1-5：1-5，更进一步优选三氟乙酸：茴香硫醚：三异丙基硅烷：二硫苏